JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Ehlers-Danlos-
Syndrom
Es war bekannt, dass eine der beiden Mutationen zu einer temperatursensitiven
Variante führt. Es konnte nun gezeigt werden, dass in
Patientenzellen mit dieser PEX 1 Variante die Menge an PEX 1 Protein
auf 5-15 Prozent reduziert ist. Die wahrscheinlich verminderte
Stabilität dieses mutierten PEX 1 kann durch verschiedene Massnahmen,
z. B. durch Erniedrigung der Temperatur, so beeinflusst werden,
dass die PEX 1 Menge auf 20–30 Prozent ansteigt und gleichzeitig
die Funktion der Peroxisomen wiederhergestellt wird. Dies erhöht
die Hoffnung, dass pharmakologische Massnahmen zur Stabilisierung
des mutierten Proteins, erste Ansätze zu einer Therapie darstellen
könnten. Prinzipiell scheint das Vorhandensein einer Restmenge
an funktionsfähigem PEX 1 Protein mit den milderen Erkrankungsformen
NALD und IRD korreliert zu sein, ein vollständiges
Fehlen führt immer zum Zellweger-Syndrom. Ein weiteres wichtiges
Genprodukt scheint das PEX 6 Protein, ein anderes AAA-Protein zu
sein. Es ist bei 16 Prozent aller Patienten mutiert und bildet im Verlauf
der normalen Biogenese ein Heterodimer mit PEX 1. Auch gibt
es Hinweise, dass das PEX 15 Protein mit dem PEX 6 Protein ATP-abhängig
interagiert.
Ziel des Projekts ist es zum einen, die fraglichen Proteine mit Hilfe
immunhistochemischer Methoden innerhalb der Zelle genau zu lokalisieren,
zum anderen, der Funktion der AAA-Proteine PEX 1 und
PEX 6 nachzugehen: Mit welchen Proteinen interagieren sie? Welche
Mutationen machen die Proteine funktionsuntüchtig? Welche
Auswirkungen haben diese Mutationen auf die Peroxisomenbiogenese
im einzelnen? Kann man bei Mutationen, die zu einem instabilen
aber sonst funktionstüchtigen Protein führen, die Stabilität durch
pharmakologische Massnahmen erhöhen?
Im Berichtszeitraum wurde publiziert:
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 244
Walter, Claudia, et al.: Disorders of peroxisome biogenesis due to
mutations in PEX1. Phenotypes and PEX1 protein levels. – In:
American Jornal of human Genetics. 69. 2001. S. 35–48.
Ghenea, Simona, et al.: The cDNA sequence and expression of the
AAA-family peroxin genes pex-1 and pex-6 from the nematode Caenorhabditis
elegans. – In: Zoological Science. 18. 2001. S. 675–681.
PD Dr. W. Just, Abt. Humangenetik, Universitätsklinikum Ulm, untersucht
Mutationen im Dekorin-Gen und dessen Expression bei Patienten
mit Ehlers-Danlos-Syndrom.
Unter dem Begriff Ehlers-Danlos-Syndrom wird eine heterogene
Gruppe von generalisierten Bindegewebserkrankungen zusammengefasst.
Beschrieben sind derzeit elf Subtypen, die sich in Phänotyp
und Erbgang unterscheiden. Zu den typischen Symptomen gehören
die Überdehnbarkeit und eine abnorme Verletzlichkeit der Haut, sowie
die Überstreckbarkeit von Gelenken, je nach Krankheitstyp auch
weitere orthopädische Symptome, kardiovaskuläre Veränderungen
(Aneurysmen, arterielle Dissektionen) und andere Auffälligkeiten.