JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Tangier-
Krankheit
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 232
und Plättchen-[P-]Subtyp), das aktive Enzym ist ein Dimer aus zwei
Monomeren desselben Subtyps oder zweier unterschiedlicher Subtypen.
Man weiß, dass bei einer angeborenen Form von Glykogenspeicherkrankheit
– der Tarui-Krankheit – der Muskelsubtyp der PFK1 in
seiner Funktion gestört ist, und in einer Untersuchung an einer Familie
von Tarui-Patienten konnte Dr. Ristow zeigen, dass bei den betroffenen
Patienten die Insulinsekretion vermindert, beziehungsweise
die Insulinoszillation gestört ist, dieses Krankheitsbild deckt
sich mit dem des Diabetes mellitus Typ II. Damit kommt PFK1 als
Kandidat für eine ursächliche Beteiligung an der Entstehung dieser
Krankheit in Frage.
Dr. Ristow möchte die genaue Physiologie des Glukosestoffwechsels
und der Insulinsekretion bei gestörter PFK1-Funktion an einem
transgenen Tiermodell für den Muskelsubtyp von Phosphofructokinase-1
untersuchen, um daraus Aufschluss über die molekularen
Ursachen für die Symptomatik des Diabetes mellitus Typ II zu gewinnen.
Die molekulare Ursache und Pathogenese der Tangier-Krankheit ist
Gegenstand eines durch die Stiftung geförderten Forschungsvorhabens
von Dr. S. Rust und Prof. G. Assmann, Institut für Arterioskleroseforschung
an der Universität Münster.
Unter den Lipoproteinen haben die beiden Typen LDL und HDL unterschiedliche
Auswirkungen auf die Entstehung einer Arteriosklerose.
Ein hoher LDL-Spiegel im Blut ist mit einem erhöhten Risiko
für Arteriosklerose und Herzinfarkt verbunden; HDL dagegen
scheint vor diesen Krankheiten zu schützen. Ein niedriger HDL-
Spiegel ist der wichtigste Einzelparameter für eine Voraussage über
das Erkrankungsrisiko. Eine genetisch bedingte, durch einen stark
erniedrigten HDL-Spiegel gekennzeichnete Krankheit ist die Tangier-Krankheit.
Im Rahmen des durch die Stiftung geförderten Projektes
haben Dr. Rust und Prof. Assmann in den letzten zwei Jahren
die molekulare Ursache der Tangier-Krankheit untersucht. Nach der
chromosomalen Lokalisation der Krankheit auf Chromosom 9q31
durch Untersuchung der vererbten chromosomalen Segmente in einer
grossen Tangier-Familie wurden anschliessend bei der Kandidatengensequenzierung
zahlreiche Defekte im ABCA1-Gen als die ursächlichen
genetischen Defekte bei Tangierpatienten identifiziert.
ABCA1 ist ein Mitglied der „ATP-binding cassette“-Proteinfamilie,
die zahlreiche ATP-abhängige membranständige Transporter und
Ionenkanäle enthält. Wahrscheinlich ist ABCA1 ebenfalls ein Transporter,
dem eine wichtige Rolle beim Cholesterin-Efflux zukommt.
Viele Merkmale der Tangiererkrankung, darunter auch lipidbeladene
orange Tonsillen und die koronare Herzkrankheit (KHK), werden
nur in einem Teil der Tangierfamilien beobachtet. Die bei einem
ABCA1-Defekt stets beobachtete HDL-Defizienz muss deshalb separat
vom Arterioskleroserisiko betrachtet werden und die Basis beider
Effekte könnte sogar verschiedenen Zelltypen zugeordnet sein (z. B.