JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Kraniosynostose
Oxidative
DNA-Schäden
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 246
gion konnte Dr. Frank auch die genetische Ursache für zwei erbliche
Hauterkrankungen (Haarverlust und Verhornungsstörungen) lokalisieren;
es liegt also der Verdacht nahe, dass Mutationen der Desmocollin-Gene
für diese Erkrankungen verantwortlich sind.
Projektziel ist die Isolierung und Analyse der Gene für Desmocollin
1, 2 und 3. Da solche Gene in aller Regel gestückelt sind (d. h. die
DNA enthält Abschnitte, zu denen es im zugehörigen Protein keine
Entsprechung gibt), möchte Dr. Frank Feinstruktur und Basensequenz
der Gene entschlüsseln und dabei insbesondere untersuchen,
welche DNA-Abschnitte tatsächlich zur Codierung der Desmocollin-
Proteine dienen. Mit diesen Arbeiten sollen neben der allgemeinen
Charakterisierung der Gene auch molekularbiologische Reagenzien
gewonnen werden, mit denen sich die Desmocollin-Gene bei Patienten
auf Veränderungen untersuchen lassen.
„Construction of a mouse model of FGFR-associcated craniosynostosis
and analysis of QTLs modifying the phenotype“ ist das Thema eines
durch die Stiftung unterstützten Forschungsvorhabens von Prof.
U. Müller, Institut für Humangenetik, Universität Gießen, und Dr. W.
Wurst, MPI für Psychiatrie, München.
Bei der Kraniosynostose kommt es zu einer vorzeitigen Verknöcherung
der Schädelnähte und damit zu einer Deformation des Schädels.
Sie unterliegt einem autosomal dominantem Erbgang. Bisher
wurden fünf Gene identifiziert, die für diese Erkrankung verantwortlich
sind. Am häufigsten sind Mutationen im Gen für den Rezeptor 2
des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGFR2). Bis auf wenige Ausnahmen
sagt eine bestimmte Mutation allerdings nichts darüber aus,
wie sich diese Mutation auswirkt; ein und dieselbe Mutation kann
vielmehr mit einem breiten Spektrum an klinischen Syndromen einhergehen.
Daher nimmt man an, dass bei der Ausprägung der Mutation
in FGFR2 zusätzliche Gene, sogenannte Modifikationsgene,
eine entscheidende Rolle spielen.
Diese Modifikationsgene sollen in Formen, die mit einer FGFR2-Mutation
verbunden sind, mit Hilfe quantitativer genetischer Methoden
kartiert und isoliert werden. Da allerdings die Anzahl der betroffenen
Personen sehr gering ist, kann man durch Untersuchungen am Menschen
zu keinen statistisch signifikanten Ergebnissen kommen. Aus
diesem Grund sollen entsprechende Mausmodelle für Kraniosynostose
erstellt werden. Erleichtert wird diese Art der Untersuchung dadurch,
dass Maus und Mensch im Bereich der FGFR2-Gene nahezu
homolog sind. In Vorarbeiten wurden bereits im FGFR2-Gen der
Maus Mutationen erzeugt, die denen entsprechen, die man aus Kraniosynostose-Patienten
kennt.
Für Untersuchungen zum molekularen Defekt der Fanconi-Anämie
erhielten Dr. W. Ruppitsch und Prof. M. Schweiger, Institut für Biochemie,
Freie Universität Berlin, Fördermittel der Stiftung.