JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Spinozerebelläre
Ataxien
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 220
Im Berichtszeitraum wurde publiziert:
Klein, Christine, et al.: A major locus for myoclonus dystonia maps
to chromosome 7q in eight families. – In: Am. J. Hum. Genet. 67.
2000. S. 1314-1319.
Für die „Charakterisierung induzierbarer transgener Mäuse für die
spinozerebelläre Ataxie Typ 3“ erhielt Prof. O. Rieß, Abteilung für
Medizinische Genetik der Universität Rostock, Fördermittel.
Eine ständig wachsende Anzahl erblicher neurodegenerativer Erkrankungen
wird durch die Expansion eines CAG-Trinukleotidrepeats
in der kodierenden Region von bestimmten Genen hervorgerufen.
Diese CAG-Einheiten werden im Protein in eine Polyglutaminkette
überschrieben, so dass man diese Erkrankungsgruppe auch Polyglutaminerkrankungen
nennt. Die normale Funktion der meisten
betroffenen Gene, sowie der pathogene Prozess, der dem selektiven
Nervenzelltod zugrunde liegt, sind bisher nicht bekannt. Fest steht
jedoch, dass es bei den Patienten zu einer Aggregation der normalerweise
zytoplasmatisch vorliegenden betroffenen Proteine in den
Zellkernen neuronaler Zellen kommt (nukleäre Einschlusskörperchen).
Zu den Polyglutaminerkrankungen gehört die spinozerebelläre Ataxie
Typ 3 (SCA3). Die Erkrankung wird autosomal dominant vererbt,
d. h. 50 Prozent der Nachkommen von Patienten werden wiederum
erkranken. Klinisch ist die SCA3 durch eine fortschreitende Gangunsicherheit,
Sprach- und Schluckstörungen, Augenbewegungensstörungen
und zahlreiche weitere neurologische Symptome gekennzeichnet.
Die Erkrankung manifestiert sich meist zwischen dem 30.
und 40. Lebensjahr, verläuft progredient und führt schließlich zum
Tode der Patienten. Eine Heilung bzw. Medikamente zur Verlangsamung
des Krankheitsprozesses gibt es bisher nicht. Um die Pathogenese
der SCA3 besser analysieren zu können, und um potentielle
Therapien in Zukunft anhand eines Tiermodells testen zu können
(natürliche Tiermodelle für diese Erkrankung gibt es nicht), werden
im Rahmen des Projektes transgene Tiere für SCA3 generiert und
charakterisiert.
Transgene Tiere werden generiert, indem man in das Gen (cDNA-
Konstrukt) 15 CAGs (normal, Kontrolltiere) bzw. 77 CAG-Einheiten
(stark expandiertes Allel eines betroffenen Patienten) einbaut und in
die befruchtete Eizelle von Mäusen injiziert. Die Arbeitsgruppe von
Prof. Rieß will ein von Prof. Bujard (Heidelberg) entwickeltes System
nutzen, das sogenannte Tetrazyklin-induzierbare Expressionssystem
(Tet-Off), mit dessen Hilfe das Ablesen des transgenen Konstruktes
(Expression) in den Tieren reguliert werden kann. Damit dieser
Technik lässt sich die Genexpression des Transgens ein- bzw. abschalten,
was bei konventionellen transgenen Tieren nicht möglich
ist. Speziell soll das Verhältnis zwischen der Bildung neuronaler nukleärer
Einschlusskörperchen und der Entwicklung des Phänotyps
untersucht werden. Interessant ist dabei die Fragestellung, ob sich