JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

221
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
die klinische Symptomatik bei den Tieren wieder zurück entwickeln
kann, und ob sich die pathologisch nachweisbaren Einschlusskörperchen
in den Zellkernen ebenfalls zurückbilden. Da das Transgen in
verschiedenen Entwicklungsstadien und für unterschiedlich lange
Zeiträume an- bzw. abgeschaltet werden kann, ist dieses Tiermodell
potentiell richtungsweisend für die Entwicklung von Therapiestrategien.
Speziell für die SCA3 können damit Hinweise auf den Beginn
einer möglichen Therapie bei Risikopersonen bzw. Patienten (vor
Ausbruch der Symptome, unmittelbar beim Auftreten erster Symptome
oder auch im späteren Krankheitsverlauf) gewonnen werden,
was relevant sein wird, sobald erste geeignete Therapeutika zur Verfügung
stehen.
Die Identifizierung und Klonierung von Kandidaten-Genen für neurodegenerative
Erkrankungen ist das Ziel eines mit Mitteln der Stiftung
unterstützten Forschungsvorhabens von PD Dr. C. Zühlke, Institut
für Humangenetik, Medizinische Universität Lübeck.
In den letzten Jahren ist für mehr als 200 monogen vererbte Erkrankungen
mit Beteiligung des Nervensystems die Ursache geklärt worden.
Zunächst wurden systematisch genetische Daten von Familien
mit zahlreichen Betroffenen gesammelt. Mit Hilfe von DNA-Polymorphismen
wurde das kleinste Chromosomenfragment bestimmt,
das von dem betroffenen Vorfahren an alle erkrankten Nachkommen
weitergegeben wurde, jedoch bei keinem der gesunden Sprösslinge
nachweisbar ist. Anschließend wurde durch Sequenz- bzw. Mutationsanalysen
der ursächliche genetische Defekt identifiziert. Pathogenetisch
wirken sich die gefundenen Veränderungen zum einen in
Störungen des Zellstoffwechsels aus. Diese können mit einer Akkumulation
von Proteinen einhergehen, die zur Neurodegeneration
und damit zu Krankheiten wie Morbus Alzheimer oder Parkinson
führen. In dieses Spektrum gehören auch die Prion- und Polyglutamin-Erkrankungen.
Veränderungen in der Zellkommunikation sind
dagegen eher auf Funktionsstörungen in Ionenkanälen zurückzuführen.
Beispiele hierfür sind die episodisch auftretenden Epilepsien,
Migräne oder Dystonien.
Die mit Polyglutmanin-Aggregaten in Verbindung gebrachten Mutationen
betreffen Gene, die auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert
sind. Der Erbgang dieser Erkrankungen kann autosomal-dominant,
rezessiv oder X-chromosomal verlaufen, gemeinsam ist ihnen
allen die Art der Mutation: Es handelt sich um eine sogenannte
Expansionsmutation, bei der normalerweise stabile repetitive DNA-
Abschnitte – DNA-Segmente, die aus sich wiederholenden Basentripletts
bestehen – nicht mehr in gleichbleibender Zahl von einer Generation
auf die nächste vererbt, sondern um ein Vielfaches verlängert
werden. Die solchermaßen verlängerten (‘expandierten’) Triplettsequenzen
sind bei der Replikation der Zellen instabil, können
jedoch in Geweben unter Umständen über relativ lange Zeiträume
hinweg stabil vorliegen.
Neurodegenerative
Erkrankungen