JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Bei der Myoklonus-Dystonie handelt es sich um eine erbliche Bewegungsstörung,
die typischerweise in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter
beginnt. Die Betroffenen leiden unter unwillkürlichen
Muskelzuckungen und dystonen Bewegungsmustern. Der Verlauf
der Krankheit ist nicht progredient, die Symptome bessern sich
unter Alkoholeinfluss. Neben den motorischen Störungen ist bei den
Patienten und anderen Familienangehörigen offenbar auch eine gewisse
Tendenz zu psychiatrischen Auffälligkeiten festzustellen. Der
Erbgang ist autosomal dominant, in seltenen Fällen tritt die Krankheit
auch spontan auf.
Erst seit kurzem liegen Kopplungsstudien an Familien mit dieser Erkrankung
vor, und ein Bereich auf Chromosom 11q23 erscheint in
diesem Zusammenhang vielversprechend. Als Kandidatengen in
dieser Region kommt das Gen für den D2-Dopaminrezeptor DRD2 in
Frage. Dieser Rezeptor ist in den für die Bewegungskontrolle wichtigen
Hirnkernen, den Basalganglien, hoch exprimiert. Die Gabe von
Antagonisten für diesen Rezeptor kann Dystonien hervorrufen, und
man weiß, dass bei einigen Dystonieformen der Dopaminstoffwechsel
beeinträchtigt ist. Eine von Dr. Klein an einer großen Familie mit
acht erkrankten Personen durchgeführte Sequenzanalyse ergab,
dass alle Betroffenen heterozygot für eine Missense-Mutation in einer
hochkonservierten Region des Rezeptors waren. Durch diese
Veränderung enthält das fertige Rezeptor-Protein an Position 154 ein
Isoleucin anstelle eines Valins; bei den gesunden Familienmitgliedern
und anderen Kontrollpersonen ist dies nicht der Fall. Die Auswirkungen
der geänderten Aminosäuresequenz auf die Funktionsfähigkeit
des Rezeptors ist bereits Gegenstand verschiedener Untersuchungen
und soll in diesem Projekt weiterverfolgt werden.
In anderen Familien ist diese Mutation nicht zu beobachten. Die Untersuchungen
einer amerikanischen Arbeitsgruppe unter Beteiligung
von Dr. Klein haben bei Kopplungsanalysen jedoch eine weitere
verdächtige Genregion auf Chromosom 7 im Bereich q21–q31
ausgemacht. In diesem Bereich befindet sich das Gen für den im
Rahmen der Signaltransduktion wichtigen metabotropen Glutamatrezeptor,
der selbst jedoch bei den bisher untersuchten Familien intakt
zu sein scheint.
Seit Projektbeginn gelang es der Lübecker Arbeitsgruppe, die erwähnte
Genregion auf Chromosom 7 mit Hilfe der molekulargenetischen
Untersuchung von acht weiteren Familien näher einzugrenzen
und die ursprünglich beschriebene Ausdehnung zu halbieren. Eine
Kopplung zu Chromosom 7 wurde auch in einer weiteren neuen Familie,
die in Kooperation mit einer Amsterdamer Arbeitsgruppe bearbeitet
wurde, bestätigt. Um die weitere Feinkartierung des Genortes
voranzutreiben, müssen zunächst weitere Familien identifiziert
werden. Dies findet zur Zeit in Zusammenarbeit mit Prof. Kostic aus
Belgrad statt. Es konnten bereits 13 neue Familien mit Myoklonus-
Dystonie klinisch untersucht und in die molekulargenetischen Untersuchungen
eingeschlossen werden.