JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Zöliakie
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 240
In den Jahren 1994 bis 1996 konnten zwei Gene kloniert werden, die
bei der Entstehung der Krankheit eine massgebliche Rolle zu spielen
scheinen, denn bei 95 Prozent aller Erkrankten können Mutationen
in einem oder beiden dieser Gene nachgewiesen werden. Die Produkte
der Gene PKD1 und PKD2 sind die beiden Proteine Polycystin 1
und Polycystin 2, die bereits gut charakterisiert sind.
Beide Proteine interagieren sowohl miteinander als auch mit verschiedenen
Proteinkinasen im Zellinneren. Von besonderem Interesse
ist die Polycystin 2-vermittelte Aktivierung von Proteinkinasen,
die in die Wachstumsregulation involviert sind und ihrerseits die Bildung
bzw. Aktivierung des Transkriptionsfaktors AP-1 bewirken.
AP-1 reguliert komplexe zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung
und Apoptose.
Zellen aus Nierenzysten erkrankter Patienten sind verhältnismässig
undifferenziert und haben eine hohe Zellteilungsaktivität. Dies
könnte möglicherweise darauf zurückzuführen sein, dass das Genprodukt
von PKD2 im Krankheitsfalle fehlt, und die Zellen daher
nicht von der Teilungsphase auf die Differenzierung „umschalten“
können. In der Arbeitsgruppe von Prof. Walz wurde bereits gezeigt,
dass die Induktion von PKD2 zur Hemmung der Zellproliferation
führt. Möglicherweise ist diese Funktion des Proteins die Voraussetzung
für die normale tubuläre Differenzierung, die eine Entstehung
von Zysten aus undifferenzierten Zellen verhindert. Dabei kommt
auch eine Aktivierung von Signalkaskaden durch die beiden Genprodukte
von PKD1 und PKD2 gemeinsam in Betracht.
Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Polycystin-2 in Verbindung
mit Polycystin-1 in bestimmten Tumorzelllinien (CHO) zur Erhöhung
der Leitfähigkeit für Calcium und andere Kationen führen kann. Polycystin-1
scheint hierbei die Translokation von Polycystin-2 an die
Plasmamembran zu ermöglichen. Im letzten Abschnitt der Förderung
soll nun untersucht werden, welche Mechanismen die Retention von
Polycystin-2 im endoplasmatischen Retikulum bzw. die Translokation
zur Plasmamembran regulieren. Vergleichende Arbeiten mit
dem Protein Nephrocystin, dessen Mutation ebenfalls zu Nierenzysten
führt, haben gezeigt, dass Nephrocystin möglicherweise für die
Translokation von Pyk2 zur Plasmamembran verantwortlich ist. Prof.
Walz geht davon aus, dass zytoplasmatische Proteine die Integration
von Polycystin-2 in die Plasmamembran verhindern. Es sollen nun
diese regulatorischen Proteine isoliert und die entsprechenden Bindungsstellen
in Polycystin-2 identifiziert werden.
Dr. R. Jores, Dipt. Scienze Biomediche e Biotecnologie, Universität
Cagliari, erhielt für die „Molekulare Analyse der T-Zellen in der Gluten-sensitiven
Enteropathie bei Patienten, die homozygot für den
prädisponierenden HLA-DQ2 sind“ Fördermittel der Stiftung.
Die Zöliakie (celiac disease, DC) ist eine krankhafte Überempfindlichkeit
gegen Gluten, einen Bestandteil der meisten Getreideprodukte;
glutenhaltige Ernährung führt bei den Betroffenen zu patho-