JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Entstehung von �A4-Amyloid benötigt, die �-Sekretase verhindert
die Entstehung des Peptids und wirkt somit in gewisser Weise neuroprotektiv.
Das Peptid wird auch in normalen Zellen gefunden, über
seine Funktion herrscht jedoch noch weitgehende Unklarheit.
Welche Bedeutung die Plaques für die Krankheitsentstehung im einzelnen
haben, wird noch diskutiert. Man geht gegenwärtig von der
Hypothese einer „Amyloid-Kaskade“ aus, derzufolge zu große Mengen
an �A4-Amyloid – die sowohl durch Überproduktion als auch
durch Störungen beim Abbau dieser Verbindung zustande kommen
könnten – für die weitere Symptomatik verantwortlich sind. Die entstehenden
intraneuronalen Amyloidablagerungen sind wahrscheinlich
auch an der Ausbildung des zweiten zu beobachtenden zellulären
Krankheitsmerkmals beteiligt, der Bildung sogenannter neurofibrillärer
Tangles, einer pathologischen Zytoskelettveränderung
innerhalb der Nervenzellen, durch die diese in ihrer Funktion gestört
werden und schließlich absterben. Das an der Entstehung der
Tangles ursächlich beteiligte Protein Tau ist bei Alzheimer-Patienten
offenbar hyperphosphoryliert. Welche Mechanismen im einzelnen
hierzu führen, ist bislang ungeklärt, es gibt jedoch verschiedene Hinweise
auf eine mangelnde Koordination im Ablauf der zellulären Signaltransduktion,
welche sich unter anderem in gestörter Phosphorylierung
und vermehrter Produktion von zellschädigenden
freien Radikalen äußert. Ebenfalls zur Diskussion steht die Frage, ob
die Tau-Dysfunktion direkt zur Bildung neurofibrillärer Tangles und
zum Zelltod führt, oder ob die Zytoskelettveränderungen ein Zwischenschritt
sind.
Die aufschlussreichste Möglichkeit, die Hypothese von der �A4-Amyloid
Kaskade zu überprüfen, besteht in der Analyse von transgenen
Tiermodellen, in denen sich die Komponenten beliebig regulieren
lassen. Solche Modelle stehen Dr. Bayer zur Verfügung. Die transgenen
Mäuse exprimieren verschiedene Varianten des humanen APP-
Gens. Dr. Bayer konnte bereits den pathologischen Verlauf der Entstehung
von Plaques analysieren. Dabei stellte sich heraus, dass sich
zunächst intraneuronales �A4-Peptid bildet und erst zu einem späteren
Zeitpunkt extrazelluläre Plaques entstehen. Dies bedeutet, dass
die intraneuronale �A4-Akkumulation ein frühes pathologisch relevantes
Ereignis ist. Ein weiterer wichtiger Befund ergab sich bei der
quantitativen Analyse dieser Mäuse. Im Gehirn von weiblichen Mäusen
finden sich signifikant mehr Plaques, als im Vergleich zu gleichaltrigen
männlichen Mäusen. Zur Zeit ist es nicht klar, ob der weibliche
Genotyp einen Risikofaktor, oder ob der männliche Genotyp
einen Schutzfaktor darstellt.
In weiterführenden neuropathologischen, biochemischen und molekularbiologischen
Experimenten an den transgenen Tieren soll untersucht
werden, inwieweit die beim Menschen beobachteten pathologischen,
zytologischen und enzymatischen Veränderungen nachzuweisen
sind. Ein wichtiger Bestandteil der Untersuchungen besteht
in der Isolierung von differenziell exprimierten Genen mit Hilfe