JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

Lysosomen
erkannt werden, wenn es nicht weiter als 200 Basenpaare 5’ von einem
exonischen Sequenzelement liegt, das in Hefen für den NMD
notwendig ist und analog zur humanen Exon-Exon-Verbindung
funktioniert. Es konnte nachgewiesen werden, dass die humane
NMD-Maschinerie auch noch über eine Distanz von mindestens 695
Basenpaaren zwischen dem Nonsense-Codon und der nächsten
Exon-Exon-Verbindung funktioniert. Der Poly(A)-Schwanz reifer
mRNAs unterstützt die Effizienz sowohl des Spleissprozesses als
auch der Translation, beides Prozesse, die für den NMD notwendig
sind. Daher war es möglich, dass er auch eine wichtige Rolle im NMD
spielt. Histon-mRNAs haben anstelle eines Poly(A)-Schwanzes eine
sogenannte „Stem-loop“-Struktur. Schliesslich konnte gezeigt werden,
das nonsense-mutierte humane beta-Globin mRNA, die statt eines
Poly(A)-Schwanzes ein Histon-mRNA 3’ Ende hatte, ebenso vom
NMD erkannt und degradiert wurde wie beta-Globin mRNAs mit einem
Poly(A)-Ende. Die Degradation nonsense-mutierter beta-Globin
mRNAs ist somit abhängig von Spleissen und Translation, nicht jedoch
von der Anwesenheit eines Poly(A)-Schwanzes.
Im Berichtszeitraum wurde veröffentlicht:
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN 236
Neu-Yilik, Gabriele, et al.: Splicing and 3’ end formation in the definition
of nonsense-mediated decay-competent human �-globin
mRNPs. – In: The EMBO Journal. 20. 2001. S. 532–540.
Für die „Analyse des pathogenetischen Potentials des ,lysosomal
apyrase like Protein of 70 kDA‘ (LALP70) am LALP70-knock-out-
Mausmodell“ werden PD Dr. H.-P. Elsässer, Institut für klinische Zytobiologie
und Zytopathologie, Universität Marburg, Fördermittel
bewilligt.
Lysosomen sind Zellorganellen, die dazu dienen, bestimmte Stoffe
innerhalb der Zelle abzubauen. Um diesen Zweck erfüllen zu können,
enthalten sie zahlreiche hydrolytische Enzyme. Einige dieser
Hydrolasen kennt man bereits; sie befinden sich im aktiven Zustand
im Lumen der Lysosomen; fallen sie aufgrund genetischer Defekte
aus oder ist ihre Aktivität vermindert, kommt es zu sog. Speicherkrankheiten,
die bereits untersucht und bekannt sind. Je nachdem,
welche Hydrolase mutiert ist, unterscheidet man Mukopolysaccharidosen
wie etwa das Hurler-Syndrom oder verschiedene Fettspeicherkrankheiten
wie beispielsweise die Tay-Sachs-Erkrankung, die
im Allgemeinen eine sehr schlechte Prognose haben und bisher lediglich
palliativ behandelt werden können.
Neben diesen luminalen Hydrolasen befinden sich auch in der Lysosomenmembran
Proteine, die als Enzyme aktiv sind. Von ihnen und
ihrer Funktion weiss man bisher nur wenig. Eines von ihnen konnte
jedoch bereits mit einer Krankheit in Verbindung gebracht werden,
dem sogenannten Danon-Syndrom, das mit Herzmuskel- und Muskelerkrankungen
sowie geistiger Retardierung assoziiert ist.