JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

231
MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Genkonstrukt in die Eizellen von Mäusen zu überführen und ein
transgenes Männchen zu erhalten. Dieses Tier wurde mit mehreren
Weibchen verpaart und die Nachkommen auf die Präsenz des Genkonstruktes
überprüft. Aus diesen Nachkommen werden z. Zt. mehrere
Mauslinien gezüchtet, die unterschiedliche Kopienzahlen des
Genkonstruktes in ihrer Keimbahn haben und sich bezüglich der
Expressionsstärke und Regulierbarkeit der Virusproteine unterscheiden.
Diese Mäuse werden mit Mäusen gekreuzt, die das regulatorische
Protein in den T-Zellen exprimieren. Mit Hilfe dieses Mausmodells
soll mit zellbiologischen und immunologischen Methoden untersucht
werden, welche Wirkung die Proteine H und F auf das Immunsystem
der transgenen Tiere haben.
Die Fritz Thyssen Stiftung bewilligte Dr. M. Ristow, Deutsches Institut
für Ernährungsforschung, Freie Universität Berlin, Fördermittel
für das Projekt „Dominant-negative Inaktivierung eines Regulators
des nicht-oxidativen Glukosestoffwechsels im transgenen Tiermodell“.
Der Diabetes mellitus Typ II gehört zu den häufigsten Zivilisationskrankheiten,
seine Symptomatik beruht nicht wie beim Diabetes
mellitus Typ I auf einem Mangel an Insulin, sondern die Erhöhung
des Blutzuckers ist in diesem Falle auf eine mangelnde Verwertung
der anfallenden Glucose und eine bislang nicht hinreichend geklärte
verminderte Wirksamkeit des Insulins zurückzuführen, die genetische
Basis dieser Störung ist bislang ungeklärt.
Die Verwertung aufgenommener Glukose im Organismus erfolgt
über eine Reihe von enzymatischen Abbaureaktionen, der geschwindigkeitsbestimmende
Schritt ist in nahezu allen Geweben des Menschen
das Enzym Phosphofructo-1-kinase (PFK1). Eine Ausnahme
machen die �-Zellen der Bauchspeicheldrüse, hier wirkt ein weiteres
Enzym, die Glukokinase, ebenfalls geschwindigkeitsbestimmend.
Mutationen, die zu einem Funktionsverlust der Glukokinase führen,
sind mit einer autosomal-dominanten Form von Jugenddiabetes assoziiert.
Man hat daher angenommen, dass auch Mutationen im
PFK1-Gen, die zu einem Funktionsverlust des Enzyms führen, mit einer
Form von Diabetes in Zusammenhang stehen könnten.
PFK1 katalysiert in der Glykolyse die Umwandlung von Fruktose-6-
Phosphat zu Fruktose-1,6-diphosphat. Ist der Energieverbrauch der
Zelle gering, das heißt, sind die ATP-Reserven in der Zelle hoch, so
hemmt dies die Aktivität der PFK1 und damit den weiteren Glukoseabbau.
Mit sinkender ATP-Konzentration wird die PFK1 erneut aktiviert.
Dieser Mechanismus führt zu einer regelmäßigen Oszillation
der ATP-Synthese. In den �-Zellen der Bauchspeicheldrüse ist die
Synthese von ATP direkt an die Synthese des blutzuckersenkenden
Insulins gekoppelt. Bei gesunden Personen wird Insulin etwa alle 12
Minuten in synchronisierten Pulsen ausgeschüttet.
Die PFK1 liegt beim Menschen in drei Isoformen vor, die auf verschiedenen
Chromosomen kodiert sind (als Muskel-[M-], Leber-[L-]
Diabetes