JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
durch die Stiftung unterstützten Vorhabens von Dr. J. Kohlhase und
PD Dr. S. K. Bohlander, Institut für Humangenetik, Universität Göttingen.
Beim Townes-Brocks-Syndrom handelt es sich um ein autosomal dominant
vererbtes Fehlbildungssyndrom, das durch Fehlbildungen von
Anus, Extremitäten, Ohren und Nieren gekennzeichnet ist, weitere
Auffälligkeiten umfassen geistige Retardierung, Herzfehler, Hirnnervenlähmungen
und Nierenversagen. Die Symptomatik variiert innerhalb
einer Familie, beziehungsweise zwischen verschiedenen Familien
sehr stark. Aus Analysen an zwei betroffenen Familien hat man
den Genlocus bei 16q12.1 festmachen können. Die Göttinger Arbeitsgruppe
konnte zeigen, dass Mutationen im Gen SALL1 an der Entwicklung
des Townes-Brocks-Syndroms ursächlich beteiligt sind.
SALL1 kodiert für einen sogenannten Transkriptionsfaktor, ein Protein,
das an gewisse Erkennungssequenzen seines Zielgens bindet
und so dessen Expression positiv oder negativ beeinflusst, wobei allein
die Bindung an die DNA noch nicht hinreicht, die Funktion zu
regulieren. Hierzu bedarf es einer Wechselwirkung des Transkriptionsfaktors
mit anderen Proteinen der Transkriptionsmaschinerie
und weiteren Kofaktoren. Im Falle des Genprodukts von SALL1 handelt
es sich um einen Zinkfinger-Transkriptionsfaktor, der eng mit
dem vom Drosophila-Gen spalt kodierten Protein verwandt ist. Die
bekannten Mutationen in SALL1 führen mit („frameshift mutation“)
oder ohne Verschiebung des Leserasters („nonsense mutation“) immer
zu einem vorzeitigen Translationsstop; in beiden Fällen kommt
wahrscheinlich kein funktionstüchtiges Protein zustande. Auf welche
Weise die verminderte Menge an funktionellem SALL1-Protein
zum Erkrankungsbild führt, ist bislang unklar. Überdies war bislang
nur bei etwa einem Viertel der untersuchten Patienten mit vermutetem
Townes-Brocks-Syndrom eine Mutation in SALL1 nachzuweisen,
wobei Patienten mit „klassischem“ Krankheitsbild zu etwa 60
Prozent eine Mutation aufweisen.
Damit erhebt sich die Frage, ob in den Fällen ohne SALL1-Mutation
Mutationen in den zu erwartenden Interaktionspartnern von SALL1
für die Entstehung der Krankheit verantwortlich sein könnten. Im
Rahmen des geförderten Projekts sollen solche Interaktionspartner
gesucht und hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Entstehung des
Townes-Brocks-Syndroms charakterisiert werden. Bislang konnten
einige interessante Ergebnisse erzielt werden. So konnte nachgewiesen
werden, dass SALL1 tatsächlich die Expression von Genen beeinflusst:
das Protein entfaltet an Promotoren eine reprimierende Wirkung.
Der TBS-Phänotyp scheint also dadurch verursacht zu werden,
dass – bedingt durch den Ausfall eines SALL1-Allels – bestimmte bislang
unbekannte Gene stärker exprimiert werden. Darüber hinaus
konnte die intrazelluläre Lokalisation von SALL1 bestimmt werden.
Mittels Fluoreszenzmikroskopie ließ sich das Protein an pericentromerischem
Heterochromatin nachweisen, also in einem chromosomalen
Bereich, dem bis vor kurzem niemand eine entwicklungsge-