JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Fremdsubstanzen dient, greift fälschlich körpereigene Strukturen
und Moleküle an. Entscheidend beteiligt an dieser Reaktion sind die
sog. Haupthistokompatibilitätsantigene (MHC), die beim Menschen
auch als HLA bezeichnet werden; diese Proteine spielen für die Regulation
des Immunsystems eine entscheidende Rolle. Die Gene,
welche die HLA-Proteine codieren, kommen in der Bevölkerung in
unterschiedlichen Formen (Allelen) vor. Manche dieser Allele sind
besonders häufig mit der RA assoziiert, während andere (sog. protektive
Allele) unterdurchschnittlich häufig in Verbindung mit der
Krankheit vorkommen. Wie Dr. Müller und Dr. Janitz bereits nachweisen
konnten, werden bestimmte krankheitsassoziierte und protektive
Allele in bestimmten Zellen des Immunsystems unterschiedlich
stark exprimiert („differentielle Expression“), d. h. die zugehörigen
Proteine liegen in diesen Zellen in unterschiedlichen Mengen
vor; diese Unterschiede könnten für die Entstehung der Krankheit
bzw. für den Schutz davor von Bedeutung sein.
In dem Forschungsprojekt wurde die Expression der HLA-Gene der
Klasse II auf den Blutzellen gesunder Spender quantitativ bestimmt
und miteinander verglichen. Die Spender gehörten zwei verschiedenen
Gruppen an und trugen entweder besonders häufig mit der RA
assoziierte oder neutrale/protektive HLA-Allele. Außerdem wurden
die Spender so gewählt, dass sie neben den sehr polymorphen
krankheitsassoziierten bzw. protektiven Allelen die gleichen nichtpolymorphen
HLA-Gene exprimierten. Entgegen der Erwartung beruhten
die beobachteten Unterschiede in der Gesamtexpression der
verschiedenen HLA-Gene nicht auf der differentiellen Expression
der krankheits-assoziierten bzw. protektiven Allele, sondern auf einer
unterschiedlichen Expression der gekoppelt vererbten nicht-polymorphen
HLA-Gene. Von dieser unterschiedlichen Gesamtexpression
nehmen Dr. Müller und Dr. Janitz an, dass sie das Immunsystem
grundlegend beeinflusst und bei der Assoziation zwischen HLA-Allelen
und der Entstehung von Autoimmunerkrankungen eine maßgebliche
Rolle spielt.
Die unterschiedliche Expression der auf der Proteinebene nicht-polymorphen
Gene beruht zum einen wahrscheinlich auf einem Polymorphismus
der gekoppelten Promotoren und zum anderen auf einer
Splicevariante. Eine solche Splicevariante ist bereits beschrieben
worden und führt dazu, dass transkribierte Genabschnitte nicht in
Protein translatiert werden. Dr. Müller und Dr. Janitz haben Hinweise
darauf, dass die protektiven Gene gehäuft mit dieser Splicevariante
für das nichtpolymorphe HLA-Gen vererbt werden.
Prof. T. Möröy, Institut für Zellbiologie – IFZ, Universitätsklinikum
Essen, wurden für das Projekt „Genetische Prädisposition und Modifikation
der Autoimmunerkrankung Systemischer Lupus erythematodes“
Fördermittel bewilligt.
Der Systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schwere Erkrankung,
die mit einer Reihe verschiedener Organschäden einher-
Systemischer
Lupus
erythematodes