JAHRESBERICHT 2000/2001 - Fritz Thyssen Stiftung

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MEDIZIN UND NATURWISSENSCHAFTEN
Bei der Fanconi-Anämie handelt es sich um eine ererbte Form von
aplastischer Anämie, einer Krankheit, bei der das Knochenmark
nicht mehr in der Lage ist, die verschiedenen Blutstammzellen
(weisse und rote Blutkörperchen, Blutplättchen) zu produzieren. Der
Verlauf ist durchweg schwer, neben den Blutbildanomalien kommt
es zu Skelettfehlbildungen, Nierenschäden, Pigmentstörungen, Minderwuchs
und geistiger Retardierung, sowie einem stark erhöhten
Krebsrisiko. Die Fanconi-Anämie wird autosomal rezessiv vererbt,
man weiss von sieben potentiell verantwortlichen Genen. Fast alle
Gene sind kloniert, aber über die Funktion der Proteine ist bisher
nichts bekannt.
Hauptmerkmal der Fanconi-Anämie auf zellulärer Ebene ist eine
drastisch erhöhte Chromosomeninstabilität, man hat diese Tatsache
in der Vergangenheit mit gestörten DNA-Reparaturmechanismen zu
erklären versucht. In früheren Arbeiten konnte Prof. Schweiger zeigen,
dass Zellen von Fanconi-Patienten überdies eine extrem erhöhte
Empfindlichkeit gegenüber Sauerstoff und hoch reaktiven Sauerstoffzwischenverbindungen
aufweisen, durch die sich die Chromosomeninstabilität
zusätzlich erhöht. Freier Sauerstoff ist für die Zelle
eine potentielle Gefahrenquelle und muss daher im Rahmen von Oxidationsreaktionen
gebunden werden. Eines der zellulären Enzymsysteme,
die dies bewerkstelligen, ist das Cytochrom-P450-System.
Es konnte gezeigt werden, dass oxidative DNA-Schäden durch antioxidative
Substanzen vermindert werden können. So liess sich die
Zahl der Chromosomenbrüche durch eine Hemmung des Cyt-P450-
Systems herabsetzen. Dabei war festzustellen, dass in Fanconizellen
auffällig grosse Mengen an 8-Oxoguanin zu finden sind, – der oxidierten
Form einer der vier DNA-Basen. Verantwortlich für die Reparatur
solcher Schäden sind mehrere Enzyme, unter anderem die
Oxoguanin-Glycosilase (OGG), die interessanterweise in der Chromosomenregion
eines der Fanconi-Gene liegt. Dies sehr komplexe
Enzym wurde intensiv analysiert, und in der Tat konnte zumindest in
der entsprechenden Fanconi-Komplementationsgruppe eine Aktivitätsverminderung
nachgewiesen werden.
Projektziel ist, die Ursachen für das Versagen der Blutzell-Bildung zu
verstehen und entsprechende Gegenmassnahmen zu entwickeln.
Die Chromosomeninstabilität lässt sich durch Erhöhung des Redoxpotentials
im Medium erniedrigen. Dithiothreitol oder Mercaptoäthanol
verhindern die spontane Chromosomenbrüchigkeit und unterdrücken
die durch Clastogene wie Mitomycin oder Diepoxybutan induzierten
Chromosomenbrüche. Der bedeutendste Redoxträger in
menschlichen Zellen ist das Thioredoxin. Transfektion von Thioredoxin-cDNA
in Fanconi-Zellen unterdrückt Clastogen-induzierte Chromosomenbrüche
– nicht aber spontane. Es besteht die Vermutung,
dass Thioredoxin sein Redoxpotential nicht ohne weiteres in den Kern
transportieren kann, um dort die spontane Chromosomen-Instabilität
zu unterdrücken. Diese Annahme wird bestätigt durch Experimente
zur Transfektion von Thioredoxin-cDNA, die mit einem artifiziellen