Principios de Neurociencia Haines 4a Ed_booksmedicos.org

42 Conceptos básicos
En el caso de este AChR, el canal es permeable tanto al sodio como al
potasio, por lo que el potencial de inversión (Vach) es de aproximadamente
0 mV Consecuentemente, la comente que fluye a través de
esta nueva conductancia será negativa (o hacia el interior) y por tanto
despolarizará la fibra muscular (de nuevo asumiendo un potencial de
membrana en reposo de —90 mV):
A ^epp = [ V m — V ACh ] x A G epp
= (-90 - 0) x A G epp = -90 x A G EPP
Otras sinapsis del sistema nervioso inhiben la actividad neuronal.
Se incluyen en este grupo las sinapsis activadas por glicina y GABA,
ambas abren canales amónicos selectivos de cloruro debido a que éste
transporta la mayoría de la comente sináptica. Como el potencial de
equilibrio del cloruro es ligeramente más negativo que el potencial
de reposo de la membrana de la mayoría de neuronas, la corriente
del potencial postsináptico inhibidor (PPSI) será positiva y tenderá a
hiperpolarizar la célula:
^ Ipspi = I — V PSPI ] x A G PSPI
= [-90-(-94)]xA G PSPI =+4xA G PSPI
Debilidad muscular: fallo de transmisión
en la unión neuromuscular
En circunstancias normales, El PPSE en la UNM es siempre suficientemente
grande para proporcionar un estímulo adecuado para disparar
un PA, y por tanto existe una correspondencia de uno a uno entre el
disparo de la motoneurona y el PA muscular. Los alcoholes y los anestésicos
locales interfieren con la transmisión de la UNM al impedir la
permeabilidad iónica; el vestíbulo del AChR es suficientemente grande
para albergar moléculas anestésicas locales, que se unen fuertemente
y evitan que pasen los iones. La región tras la hélice a de apertura está
además llena de agua y contiene un lugar específico para el alcohol y para
la unión de anestésicos locales como la lidocaína {flecha en la fig. 3-8).
Las toxinas también interfieren específicamente con la transmisión
sináptica en la UNM. Las tres toxinas botulínicas son metaloproteinasas
que atacan específicamente las proteínas de anclaje sintaxina,
sinaptobrevina y SNAP-25 sobre la cara presináptica de la UNM. Esto
interrumpe de manera efectiva la exocitosis y causa una parálisis que
se mantiene hasta que se sintetizan nuevas proteínas de anclaje. La
a-latrotoxina, toxina de la araña viuda negra, se une específicamente a la
neurexina, otra proteína de anclaje, causando inicialmente un vaciado
masivo de vesículas de neurotransmisor desde el terminal nervioso y
después una pérdida completa de la función de esa placa terminal.
Las miastenias adquiridas —enfermedades caracterizadas por debilidad
muscular— pueden deberse a la actividad del sistema inmunitario.
La miastenia gravis es el síndrome más frecuente, caracterizado por
la gravedad fluctuante de la debilidad, por la afectación temprana de
los músculos oculares y por su respuesta al tratamiento con fármacos
colinérgicos. En la miastenia gravis, una pequeña área de la región extracelular
del AChR —a nanómetros de distancia del lugar de unión del
transmisor— es vulnerable al ataque autoinmune. Estos aminoácidos
forman un epítopo que es compartido con péptidos que se expresan
durante determinadas infecciones virales y por células en el timo que
pueden activar a los linfocitos T específicos de antígeno. Los anticuerpos
generados como consecuencia de esta actividad pueden reconocer de
manera cruzada a los AChR, incrementando su velocidad de endocitosis
y la subsiguiente destrucción lisosomal, y reduciendo su tiempo normal
de vida desde una semana a la mitad de ese tiempo. Cuando la velocidad
incrementada de pérdida alcanza un valor suficiente, la comente generada
durante el potencial de placa terminal será insuficiente para disparar
el PA nervioso y se produce debilidad muscular. En otros afectados
los anticuerpos se unen al complemento, conduciendo a la formación
de MAC y a la lisis de la célula muscular. En otro grupo diferente de
afectados, los anticuerpos no producen consecuencias patológicas en
absoluto, por lo que una simple titulación de anticuerpo no es completamente
predictiva de la gravedad de la enfermedad. A más largo plazo,
la gravedad de la respuesta inmune se reduce con el uso de corticoides o
agentes inmunosupresores más potentes; o puede extirparse el timo. El
tratamiento más directo es el uso de fármacos que inhiben la actividad
colinesterasa, como la anticolinesterasa piridostigmina.
La terapia anticolinesterasa está diseñada para incrementar y prolongar
las concentraciones sinápticas de ACh. Un efecto adverso de la
terapia anticolinesterasa intensiva es la desensibilización de los AChR
por la prolongada exposición a ACh. Cuando la desensibilización progresa
demasiado deprisa, la pérdida de AChR funcionales supera el
beneficio de la exposición prolongada al transmisor, y el paciente se
vuelve más débil. Esta situación, denominada crisis colinérgica, es un
dilema terapéutico, cualquier paciente individual podría debilitarse
debido a que la enfermedad inmune empeora o a que el número de
AChR se está reduciendo a través de la desensibilización. La prueba
para distinguir entre las dos posibilidades es el uso a doble ciego de un
inhibidor de colinesterasa de acción corta (con un sistema de ventilación
asistida próximo por si el paciente se vuelve demasiado débil para
respirar): si mejora la fuerza del paciente significa que la enfermedad
inmune está empeorando y debe incrementarse la terapia anticolinesterasa;
si el paciente se debilita, entonces se encuentra en una crisis
colinérgica, y debe reducirse la terapia anticolinesterasa.
La debilidad muscular puede también acompañar al desarrollo de
pequeños carcinomas de pulmón debido a la producción de anticuerpos
contra canales de calcio en el terminal nervioso presináptico. En
estas circunstancias, la debilidad es un proceso paraneoplásico (síndrome
asociado con una neoplasia primaria en algún lugar del cuerpo).
Tal afección es considerada de manera diversa como síndrome miasténico
o síndrome de Lambert-Eaton. Característicamente, estos
pacientes recuperan fuerza con la actividad muscular repetitiva, a
diferencia de los que sufren miastenia gravis, que se fatigan más rápidamente
de lo normal. Esta mejora se debe al disparo repetitivo del
PA nervioso que provoca potenciación o facilitación de la liberación
del transmisor según entra más calcio en el terminal nervioso con cada
sucesivo PA. Con una actividad suficiente, muchos de los terminales
nerviosos afectados podrán disponer de nuevo del calcio adecuado
para liberar transmisor y generar un PA muscular.
POTENCIALES DE ACCIÓN EN EL NERVIO
Y EN LA NEURONA
Los PA son corrientes eléctricas breves transitorias, visibles cuando
se registran como voltajes intracelulares o corrientes extracelulares
(fig. 3-10). Los PA se producen por todos los tejidos del cuerpo,
regulando la secreción de insulina desde los islotes de Langerhans y
la secreción de aldosterona desde la zona glomerulosa de la corteza
adrenal e incluso señalizando la fecundación del óvulo por el espermatozoide.
En el sistema nervioso, los PA sirven para integrar los
potenciales generadores y de receptor procedentes de los receptores
sensoriales y órganos de los sentidos, y la entrada sináptica en los
somas celulares, enviándose la magnitud resultante a través del axón
de la neurona en código de frecuencias. Los PA axónicos pueden viajar
un metro o más sin disminución y sin distorsión, a velocidades que
pueden maximizarse incrementando el diámetro del axón o añadiendo
capas aislantes de mielina. Tal fidelidad es posible porque el PA es una
señal eléctrica autorregenerante que es producida automáticamente
por las propiedades inherentes a proteínas específicas de membrana.
Los registros extracelulares de la actividad nerviosa monitorizan
los PA en muchas fibras nerviosas a la vez (fig. 3-10A). En este caso,
las fibras nerviosas aferentes procedentes de los barorreceptores del
cuerpo carotídeo disparan rítmicamente en respuesta al incremento en
la presión arterial durante la contracción sistólica. Estas fibras poseen
un bajo grado de actividad tónica más una descarga fásica superpuesta
proporcional a la velocidad de cambio de la presión sanguínea.
La comprensión de las muchas variedades de los PA en las neuronas
ha sido posible gracias a los registros intracelulares. En un extremo se
encuentra el axón de una fibra mielínica (fig. 3-10B), que se encuentra
eléctricamente en reposo excepto cuando se dispara un PA en el cono
axónico del soma celular. El PA se completa en un milisegundo aproximadamente
y refleja la actividad de una corriente activa individual.
En las células piramidales del hipocampo se observan PA más comple-