Principios de Neurociencia Haines 4a Ed_booksmedicos.org

Bases químicas de la comunicación neuronal 59
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
proteínas G pueden interactuar directamente con los canales iónicos),
la liberación o recaptación de calcio desde los lugares de almacenamiento
intracelular, las alteraciones en la actividad de las principales
enzimas celulares y alteraciones en la expresión de genes específicos.
Muchos de estos efectos están mediados por proteincinasas, enzimas
que regulan la actividad de otras proteínas mediante su fosforilación.
Un receptor acoplado a proteínas G determinado puede activar más
de un mecanismo y producir múltiples efectos coordinados. Por tanto,
los sistemas acoplados a proteínas G tienen la capacidad de mediar
cambios complejos en la función neuronal.
Las enzimas adenilato ciclasa y guanilato ciclasa participan en
los sistemas de segundos mensajeros más conocidos (fig. 4-8). La
adenilato ciclasa sintetiza el segundo mensajero guanosín monofosfato
cíclico (GMPc) a partir del GTP citoplasmático. La enzima
fosfolipasa C, que hidroliza los fosfolípidos de membrana fosfatidilinositol
4,5-bisfosfato para producir los segundos mensajeros
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), participa en
otro sistema de segundos mensajeros importante. Las proteínas G
también pueden interactuar con la fosfolipasa A 2 , que estimula la
formación de miembros de la familia de los eicosanoides, y con otra
enzima denominada fosfolipasa D.
Regulación de receptores
El receptor postsináptico no es estático, ni en su respuesta a los agonistas
ni en el número de receptores activos presentes en la membrana. La
respuesta de los receptores postsinápticos a los cambios en el medio
sináptico es un elemento crucial en la comunicación neuronal. Uno de los
sistemas de respuesta de receptores postsinápticos más intensamente estudiado
es el de un receptor acoplado a proteínas G, el (3-adrenérgico —
específicamente, el subtipo de receptor (5 2 -adrenérgico. La exposición
continua o repetida del receptor |3 2 -adrenérgico a un agonista se traducirá
en una disminución de la respuesta frente al agonista. Los mecanismos
por los que se produce esta pérdida de respuesta son caracterizados en
relación al lapso de tiempo en el que ocurren.
La exposición a un agonista durante segundos o minutos se traducirá
en una reducción en la respuesta inducida por el agonista
a través de procesos llamados de desensibilización. La pérdida de
capacidad de respuesta del receptor viene mediada por cambios
inducidos por el agonista en la conformación del receptor que
permiten que se produzca la unión a éste de proteínas intracelulares
adicionales. Estas proteínas provocan la fosforilación (es decir,
la adición de restos fosfato) de las porciones intracelulares del
receptor. La fosforilación cambia la afinidad de los receptores a otras
proteínas intracelulares que desacoplan a los receptores activados
de sus proteínas efectoras.
La desensibilización homologa se produce cuando la estimulación
del receptor por parte de un agonista provoca la fosforilación.
La desensibilización también se puede producir sin estimulación
directa de los receptores en cuestión, y se denomina entonces desensibilización
heteróloga. En este caso, las enzimas intracelulares
de fosforilación son reclutadas por otros estímulos diferentes a
la activación del receptor. Si el estímulo se mantiene, la proteína
receptora puede ser posteriormente secuestrada en invaginaciones
de la membrana que son internalizadas, eliminando eficazmente el
receptor de la superficie de la membrana. Una vez que se internaliza,
el receptor puede ser degradado o, en algunas circunstancias,
reciclarse de nuevo en la membrana como receptor activo completamente
sensible. La regulación a la baja del receptor, por su
parte, es causada por la exposición a los agonistas durante períodos
más largos (horas a días) y se caracteriza por una reducción en el
número de receptores activos en la superficie celular. La regulación a
la baja puede conseguirse favoreciendo la degradación de la proteína
del receptor, disminuyendo la transcripción del ARN mensajero
(ARNm) para ese receptor, o favoreciendo la degradación del ARNm
del receptor.
REGULACIÓN DE LA EXCITABILIDAD NEURONAL
Como hemos visto, los neurotransmisores causan la apertura o el cierre
de canales iónicos en la membrana postsináptica. Si la señal del transmisor
es transducida por un mecanismo de proteína G puede tener
también otros efectos. El resultado será un cambio local transitorio en
la polarización de la membrana postsináptica, denominado potencial
sináptico. Este potencial se compone de una despolarización o de una
hiperpolarización de la membrana en relación al potencial en reposo.
(Los potenciales de membrana y las propiedades eléctricas de las
membranas de las células neuronales se comentan con más detalle
en el cap. 3.) Los potenciales sinápticos son de amplitud gradual, reflejando
las diferentes intensidades de las señales sinápticas entrantes
que los provocan. Por lo general no superan los 20 mY Los potenciales
locales de este tipo difunden pasivamente a través de la membrana
de la célula postsináptica, perdiendo amplitud gradualmente y
extinguiéndose. Sin embargo, si llegan a una zona de disparo —un
lugar en el que pueden iniciarse potenciales de acción— pueden contribuir
a la producción o la supresión de los potenciales de acción.
El potencial de acción se activa cuando la membrana se despolariza
superando un cierto potencial umbral. Por tanto, los potenciales
sinápticos despolarizantes tienden a promover los potenciales de
acción y son denominados potenciales postsinápticos excitatorios
(PPSE). A la inversa, los potenciales sinápticos hiperpolarizantes
inhiben la producción de potenciales de acción y son denominados
potenciales postsinápticos inhibitorios (PPSI).
En el SNC, una neurona es bombardeada constantemente por
neurotransmisores, cada uno de los cuales pueden generar o modificar
un potencial sináptico. Los neurotransmisores que desplazan la membrana
hacia la despolarización (mediante la reducción del potencial
en reposo —70 mV), con la producción de un potencial de acción
como resultado, se denominan neurotransmisores excitadores. Los
neurotransmisores que alejan a la membrana de la despolarización
(haciendo que la membrana en reposo sea más negativa, la membrana
se hiperpolariza) se denominan neurotransmisores inhibidores. Como
la respuesta postsináptica es en realidad provocada por el receptor
más que por el transmisor, el receptor postsináptico determina si un
neurotransmisor determinado será excitador o inhibidor. Algunos
neurotransmisores pueden tener cualquiera de los efectos, dependiendo
del tipo de receptor postsináptico presente.
Los neurotransmisores excitadores promueven la apertura de los
canales selectivos para cationes (de sodio o de calcio) que fluyen
hacia el interior celular y despolarizan la membrana. En algunos
casos, como en determinados subtipos de receptores de glutamato,
el neurotransmisor se une directamente a un lugar estereoespecífico
en un canal iónico asociado. Los subtipos de receptor de glutamato
de esta índole se clasifican como ionotrópicos. El grupo de receptores
ionotrópicos excitatorios de glutamato incluyen a los subtipos
NMDA, AMPA y kainato, definidos según el nombre de un ligando
selectivo para cada subtipo (NMDA, N-metil-D-aspartato; AMPA,
a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico). En otros casos,
la apertura de los canales catiónicos se lleva a cabo indirectamente,
tras la alteración de un sistema o sistemas de segundos mensajeros
intracelulares. Los neurotransmisores inhibidores actúan mediante la
apertura de canales de potasio o cloruro. Los principales ejemplos de
neurotransmisores inhibidores son los aminoácidos GABA y glicina.
Un mismo mensajero químico puede provocar un PPSE o un
PPSI, dependiendo del receptor al que se una. Un buen ejemplo
es el neurotransmisor noradrenalina. Como el glutamato, la noradrenalina
se une a múltiples subtipos de receptores. En el SNC los
receptores de noradrenalina pertenecen a dos categorías: receptores
a-adrenérgicos y pí-adrenérgicos. Ambos tipos están acoplados a
proteínas G. La proteína G a la que se acoplan los ¡3-adrenérgicos es
del tipo denominado Gg, que estimula la actividad de la adenilato
ciclasa y, por tanto, produce un aumento del AMPc intracelular. Este
incremento de AMPc conduce a un PPSE. Por el contrario, la proteína
G a la que está acoplado el subtipo de receptor ot 2 ‘ a drenérgico,
denominada G i( inhibe la actividad de la adenilato ciclasa. El descenso
en el AMPc intracelular resultante conduce a un PPSI. En ambos
casos, el AMPc actúa a través de enzimas denominadas proteincinasas
dependientes de AMPc. En la vía en cuestión, los objetivos finales
son canales iónicos de membrana, que se abren o cierran en respuesta
a la fosforilación de regiones en sus dominios citoplásmicos. Por
consiguiente, la noradrenalina puede obtener una respuesta tanto
excitadora como inhibitoria, dependiendo del receptor.