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54 Conceptos básicos
su contenido y difusión transináptica del transmisor, 5) unión del
transmisor y activación del receptor postsináptico, 6) transducción
de la señal, lo que provoca una respuesta postsináptica y una o dos
etapas finales, y 7) recaptación activa del transmisor por los terminales
presinápticos o por la glía, o bien 8) la degradación enzimática del
transmisor en el espacio sináptico. Estos procesos finales eliminan
el transmisor del espacio sináptico y finalizan de este modo su acción.
En muchas sinapsis, la cantidad de transmisor que libera el terminal
presináptico en respuesta a un potencial de acción puede ser regulada
desde fuera de la célula. Los mecanismos reguladores son dos,
1) autorregulación presináptica mediada por un receptor presináptico
y 2) transmisión retrógrada. En la autorregulación mediada por un
receptor presináptico, la neurona autorregula la subsiguiente liberación
cuántica de su propio mensajero químico. Cuando un neurotransmisor
entra en el espacio sináptico, estimula no sólo a los receptores
postsinápticos, sino también a los receptores localizados en las membranas
del terminal desde el que fue liberado. Esto actualiza constantemente
a la neurona presináptica sobre la síntesis y liberación de
neurotransmisores y la eficiencia de la transferencia de información.
En la mayoría de los casos la autorregulación es inhibidora. La pérdida
o reducción de esta entrada se interpreta como una reducción en
la capacidad de señalización, y la neurona presináptica aumenta la
síntesis y liberación subsiguiente del neurotransmisor almacenado.
En la transmisión retrógrada, la neurona postsináptica responde
a la activación sináptica con la liberación de un segundo mensajero
químico. Este mensajero difunde de nuevo a través de la sinapsis y
altera la función del terminal presináptico. El óxido nítrico es en
la actualidad el mejor ejemplo de un mediador de la transmisión
retrógrada.
SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN
DE MENSAJEROS QUÍMICOS
Los mensajeros químicos neuronales se almacenan en dos tipos de
vesículas: vesículas pequeñas (también llamadas vesículas sinápticas)
y vesículas grandes de núcleo denso. Las vesículas sinápticas
pequeñas (~50 nm de diámetro) aparecen claras y vacías en micrografías
electrónicas y contienen mensajeros químicos de molécula
pequeñas tales como GABA, glutamato y acetilcolina. Un subconjunto
de estas vesículas pequeñas, con núcleos electrodensos, aparecen en
las neuronas centrales y periféricas. Estas vesículas contienen como
neurotransmisores a catecolaminas de la familia de las aminas biógenas
(dopamina, noradrenalina y adrenalina). Las vesículas sinápticas se
agrupan cerca de la superficie de exocitosis de un terminal nervioso
presináptico en regiones denominadas zonas activas (fig. 4-1).
Las vesículas grandes de núcleo denso (~75 a 150 nm de diámetro)
son menos numerosas y aparecen en otros puntos del interior de
las neuronas, además del terminal axónico. El núcleo denso opaco a los
electrones se compone de proteínas solubles que son principalmente
uno o varios neuropéptidos. Este núcleo también puede contener una
sustancia química mensajera pequeña (a menudo una amina biógena,
que coexiste con un neuropéptido).
Las neuronas de ciertos núcleos hipotalámicos contienen un tercer
tipo de vesícula llamada vesícula neurosecretora. Estas vesículas son
grandes (~ 150 a 200 nm de diámetro), contienen neurohormonas,
y se concentran especialmente en terminales axónicos de la neurohipófisis
(la hipófisis posterior).
Composición de la membrana de las vesículas
Todas las vesículas están compuestas de una membrana lipídica bicapa,
atravesada por diversas proteínas. Algunas proteínas son comunes
tanto a las vesículas grandes de núcleo denso como a las vesículas
sinápticas, tales como las que forman los canales de calcio y las proteínas
sinaptotagmina y SY2. Otras proteínas se encuentran en concentraciones
altas sólo en las vesículas sinápticas, como la sinaptofisina y
la sinaptobrevina. Las diferencias en el contenido de proteínas reflejan
los distintos papeles que desempeñan en las neuronas las vesículas
grandes de núcleo denso y las vesículas sinápticas.
Las vesículas contienen además proteínas que sirven para acumular
mensajeros químicos pequeños. Estas toman la forma de bombas de
membrana o transportadores, la mayoría de los cuales están acoplados
Transpone proximodistal
a lo largo del axón
Figura 4-2. Síntesis de vesículas grandes de núcleo denso y de vesículas sinápticas
en el soma neuronal. Las vesículas sinápticas se forman sin que existan reservas
de neurotransmisores, los cuales se sintetizan según se mueven las vesículas hacia
el terminal nervioso. Las vesículas grandes de núcleo denso se forman a partir de
reservas existentes de neuropéptidos que constituyen los núcleos electrodensos.
con el transporte de protones. Las vesículas sinápticas contienen por
lo menos cuatro clases de transportadores acoplados a protones
para mensajeros químicos, cada uno específico para un tipo diferente
de mensajero. Una clase, el transportador vesicular de monoaminas
(VMAT), produce la acumulación de aminas biógenas, como las
catecolaminas dopamina, noradrenalina y adrenalina, así como la
monoamina serotonina. Otros son específicos para acetilcolina, glutamato
y GABA o glicina. Las vesículas grandes de núcleo denso
también pueden acumular mensajeros químicos pequeños, además
de neuropéptidos. Sin embargo, se cree que los transportadores en
cuestión son diferentes de los utilizados por las vesículas sinápticas.
Biosíntesis
En términos de biosíntesis, una diferencia importante entre las vesículas
sinápticas y las vesículas grandes de núcleo denso es que las
primeras se pueden reciclar y volver a rellenar en el terminal axónico,
mientras que las segundas se fabrican y rellenan en el soma neuronal y
no se reciclan. Esto refleja el hecho de que los neurotransmisores de
molécula pequeña pueden ser sintetizados en los terminales axónicos,
mientras que los neuropéptidos, como son sintetizados en los ribosomas
y procesados a través del retículo endoplasmático y el complejo
de Golgi, sólo pueden fabricarse en el soma (fig. 4-2). La cara cis del
aparato de Golgi (también llamada cara proximal o de formación)
es típicamente cóncava hacia el núcleo de la célula, mientras que la
cara trans (cara distal o de maduración) es convexa (fig. 4-2). Los
péptidos procedentes del retículo endoplasmático entran en la cara
cis del aparato de Golgi y se distribuyen y empaquetan en vesículas
que surgen de su cara trans.
Las vesículas grandes de núcleo denso contienen neuropéptidos
como mensajeros y son rellenadas durante el proceso de síntesis de
las vesículas en el aparato de Golgi. Estas vesículas son transportadas,
mediante transporte axónico rápido (velocidad, 4 a 17 mm/h), desde
el soma a puntos de liberación axónicos o dendríticos (fig. 4-3). Con
frecuencia, los neuropéptidos se sintetizan en forma de péptidos
precursores de gran tamaño que pueden fragmentarse para obtener
más de un neuropéptido bioactivo secretado. La maduración de los
neuropéptidos puede requerir modificación química covalente de las
cadenas laterales de aminoácidos, a menudo mediante la adición de
pequeños radicales químicos. Ejemplos de los tipos de modificaciones