Principios de Neurociencia Haines 4a Ed_booksmedicos.org

48 Conceptos básicos
MODIFICADORES DE LA EXCITABILIDAD
Los clínicos conocen desde hace tiempo que el sulfato de magnesio
estabiliza las membranas de las fibras nerviosas, como hacen los anestésicos
locales y generales. A la inversa, los niveles bajos de calcio
incrementan la excitabilidad de la membrana, produciendo actividad
espontánea no deseada en nervios que generalmente están quiescentes.
Con el conocimiento de que las corrientes regeneradoras
derivan de canales de sodio dependientes de voltaje específicos, hoy
día es posible comprender los mecanismos moleculares por los que las
intervenciones clínicas fácilmente modifican la excitabilidad y cómo
las enfermedades desmielinizantes producen la pérdida de función
nerviosa.
Acomodación
Una aplicación lenta pero prolongada de un estímulo por debajo del
umbral hará que una neurona pierda la capacidad de generar un PA; se
dice que una célula nerviosa se ha acomodado al estímulo. De nuevo,
sabiendo que el canal de sodio puede encontrarse en tres conformaciones
diferentes (cerrado, abierto e inactivo) esto significa que un
estímulo por debajo del umbral estimulará a los canales para que se
abran, pero a una velocidad que es demasiado lenta para que haya
suficiente número de canales abiertos en cualquier momento para disparar
un PA. Por el contrario, los canales se inactivarán. Si el estímulo
por debajo del umbral dura lo suficiente, todos los canales de sodio
se inactivarán y no será posible la aparición de un PA. Este proceso es
el que provoca que las extremidades «se duerman» cuando se aplica
presión durante un período largo.
Existen dos tipos diferentes de inactivación en todos los canales de
sodio: rápida y lenta. La inactivación rápida se describió anteriormente
y es el proceso que finaliza en PA en milisegundos y controla características
como el período refractario y la transmisión unidireccional
del PA. La inactivación lenta requiere despolarizaciones que duren
decenas o cientos de milisegundos, como se ilustra en la figura 3-10C,
donde la excitabilidad de la célula piramidal hipocampal desciende
durante un período de 40 ms, ya que cada vez menos canales de sodio
se encuentran cerrados y, por tanto, disponibles para generar un nuevo
PA. La inactivación lenta además contribuye a la adaptación en el
neocórtex, en las motoneuronas, en neuronas del núcleo subtalámico
y en somas de neuronas nociceptivas del ganglio raquídeo.
Bloqueo anódico
Los PA pueden dispararse al finalizar un pulso hiperpolarizante de
corriente, como el que podría liberarse del ánodo de un estimulador
de tubo de vacío antiguo de principios del siglo xx (el bloqueo
anódico). Se trata de lo opuesto al estímulo habitual, un pulso despolarizante
de corriente que dirige el potencial de membrana positivo
hacia el voltaje umbral. Sin embargo, esta observación permitió la
comprensión del comportamiento de fibras nerviosas que disparan
espontáneamente aúna frecuencia fija (fig. 3-10C). En estas neuronas
rítmicas, cada PA va seguido por una profunda hiperpolarización. Según
esta hiperpolarización se relaja de vuelta a un voltaje más positivo,
dispara otro PA cuando vuelve a atravesarse el voltaje umbral. Aunque
los detalles varían entre células, el mecanismo básico se relaciona con
los tres estados del canal de sodio. Durante el pulso hiperpolarizante,
cada vez más canales de sodio cambian del estado inactivo al cerrado.
Cuanto mayor es la fracción de canales cerrados, menor es el umbral
y más fácil es disparar un PA. Por tanto, es en realidad posible que
el retorno pasivo hasta el potencial de reposo normal sea lo bastante
rápido para convertirse en estímulo suficiente para disparar un PA
mientras la mayoría de los canales de sodio están aún cerrados.
Tetania
Los niveles anormales de iones calcio, magnesio e hidrógeno alteran
la actividad nerviosa. Los incrementos en su concentración estabilizan
las membranas nerviosas, produciendo fatiga, depresión, anorexia y
estreñimiento. De hecho, la administración de grandes cantidades de
sulfato de magnesio ha sido durante largo tiempo el tratamiento seguro
aceptado para la hipertensión grave y las convulsiones que acompañan
la eclampsia del embarazo. Los niveles reducidos de estos iones incrementan
la excitabilidad, provocando tetania (una combinación de
sensaciones de hormigueo y espasmos musculares), irritabilidad y
finalmente convulsiones. La alcalosis metabólica o respiratoria exacerba
los síntomas de los niveles bajos de calcio o magnesio y puede
disparar síntomas patentes en la tetanización límite o latente, como la
percusión repetida del nervio facial por delante de la oreja (signo de
Chvostek) o provocando un período breve de isquemia al aumentar
la presión del manguito para la medida de tensión arterial (signo de
Trousseau).
Los mecanismos por los que los cationes divalentes como el calcio
modifican la excitabilidad de la neurona son sutiles y van íntimamente
asociados a la estructura de la bicapa lipídica de la membrana. La explicación
comienza con el hecho de que los fosfolípidos y los grupos
de oligosacáridos que se anclan a las proteínas de membrana tienen
cargas superficiales negativas en la superficie de la bicapa. Estas cargas
superficiales negativas son muy abundantes y crean una disminución
de voltaje de ~30 mV a través de los últimos pocos nanómetros
inmediatamente por encima de la superficie celular. El poseer este
potencial negativo superficial implica que el potencial de membrana
de la célula se divida en dos partes, una porción que se distribuye
a través de las cargas de superficie del exterior de la membrana y
la disminución restante cayendo a través de la porción lipídica de
3 nm de la bicapa de la membrana. Al estar doblemente cargados,
los cationes divalentes se unen fuertemente a las cargas superficiales
negativas, por lo que las concentraciones altas de cationes divalentes
neutralizan las cargas superficiales amónicas, eliminan el potencial
superficial negativo y desplazan el total del potencial de membrana
hacia el interior lipídico de dicha membrana. Una proteína transmembrana
como el canal de sodio dependiente de voltaje experimentaría
entonces un voltaje más negativo y tendría una tendencia reducida
a abrirse: la neurona se estabiliza. A la inversa, cuando las concentraciones
de calcio o magnesio caen, los cationes divalentes abandonan
la superficie de la membrana y quedan expuestas más cargas amónicas.
El potencial de membrana se hace más negativo y asume una fracción
mayor del potencial de membrana. Entonces las proteínas transmembrana
experimentan un voltaje más negativo, es más probable que se
abran los canales de sodio, y puede dispararse un PA mediante un
estímulo mucho menor: la neurona se hace hiperexcitable. Cuando
esta situación se agrava, los axones de los nervios sensitivos y motores
disparan espontáneamente descargas de PA, generando así los signos
y síntomas denominados tetania.
Bloqueo uso-dependiente y tratamiento
de la epilepsia
Los ataques epilépticos son una actividad neuronal excesiva y paroxística,
localizada en una región pequeña del encéfalo o extendida por
todo el córtex. El tratamiento farmacológico óptimo de la epilepsia
se dirige a los PA de alta frecuencia del ataque mientras preserva la
función normal tanto como sea posible. Afortunadamente, los canales
de sodio (como los receptores de ACh) poseen un lugar de unión
para anestésicos locales como la lidocaína y la fenitoína. El lugar se
encuentra en el interior del poro y es accesible solamente cuando el
canal está abierto. Como consecuencia, el bloqueo de los canales de
sodio por los anestésicos locales es dependiente del uso —cuanto
más se usa el canal, más canales están conectados y más completo es
el bloqueo. No es posible más entrada una vez que el canal se cierra,
pero el anestésico local puede salir, liberando el bloqueo durante los
períodos de inactividad. Por tanto, el bloqueo uso-dependiente puede
aumentar los mecanismos endógenos que normalmente provocan la
finalización de una ráfaga de actividad nerviosa (v. fig. 3-10C).
Defectos genéticos, toxinas y venenos
El equilibrio exacto entre los tres estados del canal de sodio es crítico
para la función correcta del PA. Esto es evidente en la causa de una
epilepsia hereditaria poco frecuente (epilepsia generalizada con
convulsiones febriles), dos trastornos motores (parálisis periódica
hiperpotásica y paramiotonía congénita) y una arritmia cardíaca
(síndrome del QT largo, tipo 3). La inactivación ralentizada conduce
al disparo repetido de PA en todos los casos y a un estado refractario
y parálisis en algunos de ellos. Las toxinas también interfieren en la
función del canal de sodio, siendo las más conocidas la tetrodotoxina