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Bases químicas de la comunicación neuronal 61
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primeros años de la década de 1980 se detectaron en California
varios casos de parálisis idiopática similar a la grave enfermedad
de Parkinson en personas jóvenes. A través de interesantes investigaciones
clínicas, un joven neurólogo, W Langston, descubrió la
relación entre los síntomas clínicos y la síntesis incompleta de un
análogo ilegal de meperidina que daba lugar a la formación de MPTP
(l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina). El análisis posterior
determinó que el MPTP se transporta al interior de la glía y es metabolizado
por MAO-B a un compuesto neurotóxico relacionado,
MPP+ (l-metil-4-fenilpiridinio), que se libera de la glía y es transportado
al interior de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia
negra por el DAT (captación 1), dañándolas de manera selectiva y
produciendo un síndrome clínico trifásico característico que se asemeja
a la enfermedad de Parkinson. Las manifestaciones clínicas de
este síndrome se inician tras la inyección intravenosa de un análogo
de la meperidina contaminado, que característicamente produce una
sensación de ardor y una «subida» que es más «amplia y vertiginosa»
que la que normalmente se experimenta con la inyección de heroína.
En un período de 2 a 3 días comienzan a desarrollarse bradicinesia,
rigidez de movimiento y postura forzada que desembocan en incapacidad
de movimientos. Estas primeras respuestas pueden convertirse
en un síndrome parkinsoniano permanente con bradicinesia, rigidez,
temblor de reposo, mirada fija y pérdida de los reflejos posturales. El
análisis de este grave cuadro ha derivado en el uso de MPTP como
un modelo extraordinariamente útil para el estudio de la enfermedad
de Parkinson.
MODIFICACIÓN FARMACOLÓGICA
DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA
Los fármacos pueden alterar prácticamente todos los niveles de
la función neuronal y sináptica. Los efectos terapéuticos se logran
generalmente mediante la acción de los fármacos sobre la síntesis
de neurotransmisores, la captación y almacenamiento vesicular, la
exocitosis inducida por despolarización, la unión a los receptores
del neurotransmisor y la finalización de la acción del neurotransmisor.
Cada vez se desarrollan más fármacos que modifican la acción
del neurotransmisor a través de la interacción con sistemas efectores
postsinápticos.
Sinapsis noradrenérgica
La sinapsis noradrenérgica se utiliza para ilustrar la variedad de agentes
farmacológicos que pueden modificar la transmisión sináptica
(fig. 4-9). La sinapsis noradrenérgica emplea el neurotransmisor
noradrenalina, y sus receptores postsinápticos pertenecen a las dos
clases comentadas anteriormente, los receptores ct-adrenérgicos y
|3-adrenérgicos. En el sistema nervioso periférico, la noradrenalina es
un neurotransmisor crítico para la regulación de la división simpática
del sistema nervioso vegetativo. En el SNC, la noradrenalina se
sintetiza en neuronas concentradas en diferentes regiones del tronco
del encéfalo; estas áreas envían axones noradrenérgicos por todo el
encéfalo y ejercen efectos generalizados. La mayor fuente de noradrenalina
en el SNC de mamíferos es el locus cerúleo, una estructura
par situada en el suelo del cuarto ventrículo del puente. En humanos,
las neuronas noradrenérgicas cerúleas son sólo unas 12.500 en cada
lado, aunque influyen en la función nerviosa desde la médula espinal
hasta el córtex cerebral.
La noradrenalina se sintetiza a partir del aminoácido tirosina en una
secuencia de tres reacciones enzimáticas (fig. 4-9). Las dos primeras
se producen en el citoplasma, la reacción final tiene lugar dentro
de la vesícula sináptica. La tirosina se acumula en el terminal por
medio de un transportador de aminoácidos unido a la membrana y es
convertida en dopa por la tirosina hidroxilasa (paso 1 en la fig. 4-9).
La velocidad de esta conversión la convierte en el paso limitante en
la síntesis de noradrenalina. La regulación de la tirosina hidroxilasa se
lleva a cabo mediante la fosforilación de la enzima por proteincinasas
intracelulares, lo que aumenta la velocidad de la catálisis enzimática.
El fármaco a-metiltirosina puede limitar la función noradrenérgica
actuando como un inhibidor competitivo de la tirosina hidroxilasa,
reduciendo así la velocidad de síntesis de noradrenalina. Este fármaco,
también llamado metirosina, se usa clínicamente en el tratamiento
de pacientes que tienen síntomas debidos a la producción excesiva de
catecolaminas derivada de tumores de células cromafines adrenales,
o feocromocitomas.
La dopa es convertida en dopamina (un neurotransmisor por
derecho propio) por la L-aminoácido descarboxilasa. La dopamina
es transportada y concentrada en el interior de la vesícula sináptica
por un transportador de monoamina-hidrógeno (VMAT; paso 2 en
la fig. 4-9.). La acumulación de dopamina (y, en última instancia, de
noradrenalina) se puede evitar mediante la reserpina, un alcaloide vegetal
que inactiva irreversiblemente al transportador vesicular (paso 2
en la fig. 4-9). La incapacidad de rellenar vesículas con neurotransmisor
produce una reducción progresiva en el nivel de transmisor en
el terminal axónico, lo que inhibe la neurotransmisión.
La reserpina, uno de los primeros agentes terapéuticos disponibles
para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular hipertensiva,
reduce notablemente la capacidad de las neuronas noradrenérgicas
cardíacas para estimular el corazón a aumentar la frecuencia y la contractilidad
del latido, lo que disminuye el gasto cardíaco. Además,
las neuronas noradrenérgicas que inervan el músculo liso arteriolar
producen menos noradrenalina, lo que reduce la vasoconstricción
y consigue una reducción global de la presión arterial. La reserpina
puede precipitar los síntomas parkinsonianos que aparecen por agotamiento
de la dopamina en los terminales nigroestriatales, así como el
aumento de la liberación de prolactina neurohipofisaria que provoca
galactorrea por la eliminación de la dopamina tuberoinfundibular. La
reserpina también puede empeorar la depresión clínica, descubrimiento
que contribuyó a la teoría monoaminérgica de la depresión. Hoy
en día raramente se utiliza la reserpina para tratar la hipertensión.
Dentro de la vesícula, la dopamina es convertida en noradrenalina
por la dopamina p-hidroxilasa. La acumulación de dopamina y noradrenalina
también puede reducirse mediante la administración de
a-metildopa. Este análogo de la dopa se convierte enzimáticamente
en pasos sucesivos en ct-metildopamina y a-metilnoradrenalina, que
ocupan el lugar de los productos de la síntesis normal, provocando la
reducción de la transmisión noradrenérgica (fig. 4-9). El incremento
de la actividad nerviosa simpática contribuye a la enfermedad cardiovascular
hipertensiva. Clínicamente, la a-metildopa es un fármaco
antihipertensivo eficaz y uno de los medicamentos más comúnmente
utilizados para tratar la hipertensión durante el embarazo.
El fármaco guanetidina interfiere con el acoplamiento entre la
excitación del terminal nervioso y la liberación exocítica de noradrenalina,
reduciendo así la cantidad de noradrenalina liberada. Además,
la guanetidina actúa como la reserpina inactivando el transporte
vesicular. Desafortunadamente, la guanetidina causa una inhibición
tan profunda de la función de las neuronas noradrenérgicas que su
uso está asociado a efectos adversos indeseables y desagradables, entre
los que se encuentran el ritmo cardíaco excesivamente reducido,
la congestión nasal y la hipotensión ortostática (un descenso de la
presión sanguínea que se produce en posición erguida debido a los
efectos de la gravedad, provocando la acumulación de sangre en las
extremidades inferiores) (v. cap. 29).
Una vez que se libera al espacio sináptico, la noradrenalina puede
unirse a dos grupos de receptores: 1) receptores postsinápticos
a-adrenérgicos o p-adrenérgicos, que provocarán la respuesta
postsináptica, y 2) receptores presinápticos, parcialmente pero no
exclusivamente del subtipo oi2‘ a drenérgicos, que están implicados
en la autorregulación. Finalmente, la noradrenalina se elimina de la
sinapsis por recaptación en el terminal presináptico o por captación en
la célula postsináptica. El propranolol es un ejemplo de fármaco que
interfiere con la unión de la noradrenalina a receptores postsinápticos
|3-adrenérgicos. Este fármaco se une competitivamente al receptor
e impide su activación, bloqueando de esta manera la respuesta postsináptica
(en este caso, el aumento de AMPc intracelular mediado
por la activación a través de Gg de la adenilato ciclasa). El propranolol
y antagonistas relacionados de los receptores (3-adrenérgicos son
muy eficaces y ampliamente utilizados en medicina cardiovascular.
Las indicaciones incluyen, pero no se limitan, al tratamiento de la
hipertensión, la angina de pecho (dolor en el pecho debido a isquemia
cardíaca), la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto de
miocardio.