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60 Conceptos básicos
MANTENIMIENTO DEL MEDIO SINÁPTICO
La concentración del mensajero químico en el espacio sináptico es
crucial para la transferencia de información. Sin embargo, el intervalo
de tiempo en el que el mensaje químico es activo debe ser restringido
si ha de producirse una señal limitada temporalmente. Esto es especialmente
importante cuando las neuronas disparan a velocidades de
más de varias despolarizaciones por segundo. La difusión simple desde
el espacio sináptico rara vez es suficiente para finalizar eficazmente la
señal postsináptica. Por ello, existen mecanismos activos para reducir
o eliminar los mensajeros químicos de este espacio. Los principales
mecanismos son la degradación enzimática del transmisor en el espacio
sináptico y la captación mediada por transportador a través de
las membranas celulares.
La acetilcolina y los neuropéptidos son ejemplos de transmisores
que son neutralizados mediante degradación enzimática en dicho espacio.
La acetilcolina es escindida por la enzima acetilcolinesterasa,
que es sintetizada por la neurona y se inserta en la membrana postsináptica
cerca de los receptores. Los neuropéptidos son hidrolizados
por la acción de múltiples peptidasas que se encuentran en el líquido
extracelular.
En el grupo de neurotransmisores cuya acción finaliza por captación
desde el espacio sináptico se incluyen las monoaminas (tales como la
serotonina, la histamina y las catecolaminas) y los aminoácidos neurotransmisores
GABA, glicina, glutamato y aspartato. Esta captación
se realiza mediante la acción de proteínas de transporte específicas
unidas a la membrana. Entre las aminas biógenas, las monoaminas
(incluyendo a catecolaminas, serotonina e histamina) son retiradas
con avidez del espacio sináptico por tales proteínas de transporte. La
especificidad para la captación de neurotransmisor la proporcionan
los transportadores. Se han identificado proteínas exclusivas que
transportan preferentemente monoaminas individuales, los mejor
identificados son los transportadores de noradrenalina (NAT), de
íiopamina (DAT) y de serotonina (SERT).
En el caso de la noradrenalina, la recaptación en el citoplasma
del terminal presináptico (un proceso conocido como captación 1;
favorecida por el NAT) es la principal responsable de finalizar la acción
del transmisor (fig. 4-9). Después de la recaptación, parte de la noradrenalina
es degradada enzimáticamente por la enzima mitocondrial
monoamino oxidasa (MAO), mientras que una fracción adicional
es retenida como una reserva citoplásmica. La noradrenalina de esta
reserva es una diana importante para la acción de los fármacos. La
noradrenalina también puede eliminarse mediante la acción de un
transportador de la membrana postsináptica y de la glía (captación 2;
favorecida por el transportador extraneuronal de monoaminas, EMT),
aunque este proceso es generalmente menos eficaz (fig. 4-9). La noradrenalina
transportada hacia la neurona postsináptica es degradada por
la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).
En el SNC, las células gliales, principalmente los astrocitos, también
expresan proteínas de transporte en sus membranas y pueden eliminar
transmisores del espacio sináptico. Las acciones de los aminoácidos
GABA, glicina, glutamato y aspartato son finalizadas mediante transporte
activo hacia neuronas y células gliales. No se han encontrado
mecanismos de captación activa que interrumpan la acción de los
neuropéptidos (v. cap. 2).
Los mecanismos para la finalización de algunos otros mensajeros
químicos, tales como ATP, adenosina y óxido nítrico, son menos
conocidos. El óxido nítrico es muy lábil; participa en reacciones redox
con restos sulfhidrilo de membrana y citoplásmicos, reduciéndolos y
oxidándose. ATPasas específicas pueden acabar con el funcionamiento
como neurotransmisor del ATP.
ENFERMEDAD DE PARKINSON
INDUCIDA POR FÁRMACOS
Un ejemplo terapéuticamente relevante de la interacción con los
transportadores de neurotransmisores se produce en la sustancia
negra, donde finaliza la acción del neurotransmisor dopamina, en
parte, por la captación hacia el interior de la glía por medio del
EMT (captación 2). La glía metaboliza normalmente la dopamina a
productos inactivos por medio de una isoforma de MAO, MAO-B,
que se restringe fundamentalmente al SNC. Sin embargo, en los
Transportador de
Tirosina
Tirosina hidroxilasa
Figura 4-9. Sinapsis mediada por el receptor noradrenérgico
p 2 -adrenérgico. Los agentes farmacológicos
se indican numéricamente. Las enzimas de síntesis y
degradación se muestran en rojo, los receptores de
membrana, transportadores y canales iónicos en verde,
y la proteína G postsináptica efectora en azul. (1) La
a-metiltirosina inhibe competitivamente la tirosina
hidroxilasa; (2) la reserpina inhibe de forma irreversible
la bomba vesicular de transporte de monoaminas y
protones (VMAT); (3) la a-metildopa actúa como un
falso transmisor, desplazando a la noradrenalina de la
vesícula sináptica; (4) la guanetidina bloquea la capacidad
de despolarización de la membrana para provocar la
liberación por exocitosis del contenido de las vesículas;
(5) el propranolol es un antagonista competitivo de los
receptores (3-adrenérgicos; (6) la cocaína bloquea la
recaptación de la noradrenalina en la membrana sináptica
(captación 1; NAT); (7) la tiramina desplaza a la
noradrenalina desde la reserva citoplasmática hacia el
espacio sináptico; (8) la tranilcipromina bloquea la degradación
de noradrenalina por la monoamino oxidasa
mitocondrial; (9) la corticosterona impide la captación
de noradrenalina por la membrana postsináptica (captación
2; EMT); (10) la yohimbina es un antagonista
competitivo de los receptores presinápticos de autoinhibición
a 2 -adrenérgicos.
Dopamina |J*hkJroxilasa
Receptor
n 2 -ackenérgico
Espacio
sináptico
Intraocular
Noradrenalina (NA)
i
Receptor
|J-a drené rgioo
Membrana plasmática
L-Aminoáado
descarto» tasa
Monoamino
oxidasa
6 Captación 1
Adenilato ciclasa
Proteína G Adenosin Adenosin
trifosfato monofosfato cíclico
(ATP) (AM Pe)
Mitocondna
Terminal
nervioso