MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
Abteilung Tumorgenetik (B030)
Leiter: Prof. Dr. rer. nat. Manfred Schwab
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Isabel Büttel (1/03-)
Dr. Evgeny Sagulenko (1/03)
Dr. Larissa Savelyeva
Dr. Frank Westermann
Dr. Ruprecht Wiedemeyer (8/02-)
Gastwissenschaftler
Dr. Michail Repin (3/02-) Moskau, Russland
Doktoranden
Katrin Arnold Stefan Brouwers
Anne Fechter (1/02-) Kai-Oliver Henrich
Min-Kyoung Kim Isabel Matzner (-12/02)
Tobias Paffhausen (10/02-) Vitaliya Sagulenko
Malgorzata Sawinska (6/03-) Jens Schmitt (2/02-)
Ruprecht Wiedemeyer (-7/02)
Technischer Assistent
Young-Gyu Park
Sekretariat
Cornelia Kirchner
Genetische Veränderungen gelten heute als zentraler
Mechanismus der Entstehung von Krebserkrankungen.
Forschungsthema der Abteilung ist die Ermittlung der
Rolle genetischer Veränderungen bei unterschiedlichen
humanen Krebserkrankungen. Im Mittelpunkt steht dabei
ein Krebs des Nervenzellsystems bei Kindern, das
Neuroblastom, sowie erbliche Formen von Brustkrebs. In
Hinblick auf die genetische Analyse der humanen Krebszelle
und auf die Ermittlung von Mechanismen der Krebsentstehung
setzen wir in der Kombination experimentelle
Ansätze der klassischen und molekularen Zytogenetik,
der Molekulargenetik und der Proteinbiochemie ein.
Abteilung B030
Tumorgenetik
Genetische Veränderungen bei Neuroblastomen
und Brustkrebs
M. Schwab
1. Neuroblastom
In Zusammenarbeit mit: Dr. Javed Khan, NCI, Advanced Technology
Center, Gaithersburg, USA; Prof. Frank Berthold, Univ.-
Kinderklinik, Köln.
Das Neuroblastom ist der häufigste solide Tumor bei Kleinkindern.
Zwei Arten genetischer Veränderungen sind häufig
mit Neuroblastomen assoziiert: a.) Amplifikation des Onkogens
MYCN; und b.) Veränderungen, zumeist Deletionen
oder Translokationen, im distalen Chromosom 1p-Bereich,
welche die Anwesenheit eines Tumorsuppressorgens signalisieren.
Amplifikation von MYCN wird klinisch als ein wichtiger
molekularer Parameter zur Therapiegestaltung eingesetzt.
Patienten mit Amplifikation haben ungünstige Prognose
und werden daher intensiver therapiert als Patienten
ohne Amplifikation; und Patienten mit einem Neuroblastom
bestimmten Stadiums haben keinen Vorteil von einer
Chemotherapie, wenn Amplifikation fehlt. Bei der Identifizierung
der Funktionen des MYCN Proteins gelang vor
allem der Nachweis, daß Überexpression in Kombination
mit Interferon-gamma effiziente Apoptose der Neuroblastomzellen
auslöst. Wir prüfen, ob sich hieraus Perspektiven
für neue Therapieformen ergeben könnten. Veränderungen
in distalem 1p-Bereich werden bei etwa 70-80%
der diploiden Neuroblastome beobachtet, besitzen aber
offensichtlich keine klinische Signifikanz. In der Regel handelt
es sich um Deletionen, aber wir haben auch reziproke
oder nicht-balancierte Translokationen identifiziert, die uns
Zugang zum vermuteten Tumor-Suppressorgen ermöglichen
sollten. Das derzeit vor allem hinderliche Problem der
geringen Information über die genomische Struktur und
die informative Komplexität der distalen 1p Region hoffen
wir durch eine konzentrierte Genomanalyse dieser Region
zu überwinden. Die Akquisition der notwendigen Materialien
in Form von YACs sowie die Ausarbeitung der entsprechenden
Strategie zur genetischen Analyse gelang im Berichtszeitraum.
2. Erbliche Formen von Brustkrebs
In Zusammenarbeit mit: Prof. Peter Schlag, Prof. Siegfried
Scherneck, Max-Delbrück-Centrum, Berlin-Buch.
Brustkrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen,
er tritt in der Regel bei Frauen auf, zu einem geringen
Prozentsatz aber auch bei Männern. Etwa 10-15% aller
Brustkrebserkrankungen sind erblich bedingt. Als genetische
Determinanten wurden bei einem Teil der Familien
Keimbahnmutationen des Gens BRCA1, bei einem anderen
Teil Mutationen des Gens BRCA2 identifiziert. Risikopatienten
besitzen in allen Körperzellen ein normales und ein mutiertes
Allel. Sobald das normale Allel mutiert, kommt es zum
Ausfall der betreffenden Genfunktion mit der Konsequenz
des Brustkrebs. Die anfänglichen Befunde wiesen auf ein
etwa 90%iges Risiko für Brustkrebserkrankung bis zum Alter
von 70 Jahren hin. Dementsprechend war die Euphorie
anfänglich sehr hoch, einen prädiktiven genetischen Marker
für die präsymptomatische Identifizierung von Hochrisiko-
Patienten gefunden zu haben. Erst die sorgfältige weitere
genetisch-epidemiologische Analyse führte zu der Einsicht,
daß dieses hohe Risiko auf Hochrisikofamilien beschränkt
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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