MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie übersicht
um biochemische und physiologische Prozesse in Tumoren
im Rahmen klinischer, tierexperimenteller und zellbiologischer
Studien zu erforschen.
Ein weiterer Ansatz ist die Verlaufsbeobachtung von neuen
Therapieansätzen wie Gentherapie maligner Tumoren
und Antiangiogenese. Hier beschäftigt sich die Abteilung
mit der Konstruktion gewebespezifischer viraler Vektoren,
dem Nachweis der Genexpression und den Effekten auf
Perfusion, Stoffwechsel, Apoptose und Proliferation. Andere
Projekte betreffen radioaktiv markierte antisense Oligonukleotide,
radioaktiv markierte Chemotherapeutika, die
Verfolgung von Apoptose sowie die Entwicklung neuer
nuklearmedizinischer Therapien. Im Rahmen dieser Aktivitäten
sollen neue Biomoleküle über neue Techniken wie z.B.
Phagen-Display gewonnen werden. Die damit identifizierten
Moleküle können dann nach Radioaktiv-Markierung sowohl
für die Diagnostik als auch für die Therapie eingesetzt
werden.
Die Forschungsziele der Abteilung Molekulare Toxikologie
(E080) konzentrieren sich auf toxikologische Fragestellungen,
auf die Entwicklung neuer Tumortherapeutika
und die Untersuchung von Therapieresistenz. In der Toxikologie
liegt das Schwergewicht auf der Analyse und der
Strukturaufklärung von DNA-Addukten, die verwendet
werden können, um die Belastung durch Umweltgifte zu
erfassen (Biomonitoring). Die derzeit empfindlichste Methode
zu diesem Zweck ist die ³²P-postlabeling-Analyse, die
jedoch den Nachteil hat, dass mit hohen Mengen an Radioaktivität
gearbeitet werden muss. Mit einem von uns entwickelten
Verfahren können DNA-Addukte jedoch auch
mit einem Fluoreszenzmarker versehen und durch Kapillarelektrophorese
bestimmt werden. So konnten so genannte
endogene aber auch von Umweltgiften verursachte DNA-
Addukte nachgewiesen werden. In der Abteilung werden
neue Arzneimittel entwickelt, welche auf dem Konzept
der Kopplung von Tumortherapeutika an Saccharide basieren,
um den Transport zum Tumor und die Aufnahme in
die Tumorzellen zu erleichtern. Wir haben einen Hemmstoff
eines DNA Reparaturenzyms als Zuckerkonjugat synthetisiert,
der für eine Anwendung in der Tumortherapie
weiterentwickelt wird. Die spezifische Aufnahme solcher
Glykokonjugate durch Transportsysteme führt zu einer Anreicherung
der Substanzen im Zielorgan und reduziert unerwünschte
Nebenwirkungen. Komplexe synthetische
Oligosaccharidmimetika wurden synthetisiert und auf ihre
Fähigkeit hin untersucht an Zucker erkennende Moleküle
auf der Zelle zu binden und Zell-Matrix Interaktionen zu
beeinflussen. Eine weitere Möglichkeit, Arzneimittel zielgenau
an Tumoren zu bringen, ist ihre kovalente Kopplung
an humanes Serumalbumin. Tumorzellen nehmen Albuminkonjugate
über Endozytose auf, im Lysosom, dem Magen
der Zelle, wird das gekoppelte Therapeutikum freigesetzt
und tötet die Zelle. Wir haben Proteine auf der Zelloberfläche
identifiziert, die Albumin binden und erweitern das
Konzept auf andere Medikamente. In einer Kooperation
mit der HNO-Klinik der Universität und der Thoraxklinik
Heidelberg wurde ein Verfahren zur Testung der Chemosensibilität
von Tumorexplantaten entwickelt.
Die Arbeiten der Abteilung Zelluläre und Molekulare
Pathologie (E090) befassen sich mit Mechanismen der
Abstoßung von Tumorgewebe und allogen-transplantierter
Organe. Eine Arbeitsgruppe der Abteilung beschäftigt
sich mit der detaillierten histomorphologischen Analyse von
transgenen Tieren mit modernen morphologischen Verfahren.
Eine weitere Arbeitsgruppe der Abteilung betreibt
eine spezielle Diagnostik an humanen Gewebsproben. In
die Abteilung integriert ist die zentrale Tumorbank des DKFZ.
Das Ziel der Arbeitsgruppe Toxikologie und Chemotherapie
(E100) ist es, Methoden zu entwickeln, die einer
verbesserten Diagnostik und Therapie von Krebs dienen
sowie Mechanismen verstehen zu lernen, die der toxischen
und karzinogenen Wirkung von Medikamenten und sonstigen
Chemikalien zu Grunde liegen.
Die klinische Kooperationseinheit Gentherapie von Tumoren
(E110) ist eine lange bestehende Kooperation des
Forschungsschwerpunkts mit der Abteilung für Molekulare
Pathologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Schwerpunkt
der Arbeiten ist die Identifizierung von Tumormarkern
und tumorassoziierten Antigenen in mikrosatelliteninstabilen
Tumoren sowie in Karzinomen die durch humane Papillomviren
hervorgerufenen Tumoren. Für mikrosatelliteninstabile
Tumoren wurden zahlreiche neue und hochspezifische
Marker und Targets identifiziert und umfassend charakterisiert.
Diese Marker werden als neue Diagnostika in der
Krebsdiagnostik zur Stratifizierung von Patienten mit hereditären
Formen des Kolonkarzinoms (HNPCC) verwendet.
Klinische Untersuchungen zur Verwendung der identifizierten
Targets werden bereits durchgeführt. Analog konnten
für die HPV-assoziierten Tumoren, insbesondere das
Zervixkarzinom, neue diagnostische Marker identifiziert
werden. Krebsfrüherkennungsverfahren, die auf diesen Forschungsergebnissen
basieren, konnten in weniger als 2
Jahren durch Kooperation mit einem neu gegründeten Biotech-Unternehmen
(mtm.laboratories AG) zur Zulassung
und auf den Markt gebracht werden. Ferner koordiniert
die klinische Kooperationseinheit das interdisziplinäre Projekt
“Familiärer Dickdarmkrebs der Deutschen Krebshilfe” in
Heidelberg. Im Rahmen dieses Projekts werden mehr als
400 Patienten mit erblichen Formen des Dickdarmkrebses
umfassend beraten und betreut.
Im Zentrum der Aktivitäten der Arbeitseinheit Pharmakologie
der Krebsbehandlung (E120) stehen Untersuchungen
zum retroviralen Gentransfer und zur Risikoabschätzung
des Gentransfers mit Hilfe von Integrationsanalysen
sowie Untersuchungen zur Suizidgen-Therapie von
Sarkomen und Mesotheliomen mit rAAV-2-Vektoren. Daneben
wird mit nichtinvasiven Messverfahren die
Pharmakokinetik von Zytostatika in Geweben untersucht.
Die Arbeitsgruppe Rekombinante Antikörper (E130)
befasst sich zum einen mit Fragen der Methodik zur Verbesserung
der Herstellung rekombinanter Antikörper. Daneben
wird die Möglichkeit eines therapeutischen Einsatzes
z. B. über zytolytische Konjugate erprobt.
Die Leitung der Abteilung Experimentelle Therapie (E140)
wird kommissarisch von Herrn Prof. Kauczor geführt. Seine
Hauptaufgabe ist die Konzepterstellung für den Aufbau
des Comprehensive Cancer Centers Heidelberg, sowie nach
erfolgreicher Begutachtung die praktische Umsetzung des
Konzepts mit Schaffung der notwendigen Infrastruktur für
die Programmbereiche “Experimentelle Diagnostik und
Therapie” sowie “Präventive Onkologie”.
Die Leitung der Abteilung Molekulare Therapie (E150)
ist vakant.
Die klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie/Onkologie
(E160) hat sich in der Vergangenheit
auf immuntherapeutische Ansätze im Kontext allogener
Stammzelltransplantation konzentriert. Die Leitung der
Kooperationseinheit ist zurzeit vakant.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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