MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt F
Infektion und Krebs
Abteilung Virus-Wirtszell-Wechselwirkungen (F060)
Leiter: Prof. Dr. rer. nat. Claus H. Schröder ( - 1/04)
Wissenschaftler/Wissenschaftlerinnen
Dr. Farideh Fathinejad (- 7/03)
Dr. Holger Friesel (-1/04)
Dr. Hans Jörg Hacker (-1/04)
Dr. Thomas Schutz
Prof. Dr. Elisabeth Schwarz
Diplomanden/Diplomandinnen
Mieun Lee (10/01- 7/02)
Franziska Lehmann (5/01-2/02)
Christina Mensger (4/02-12/02)
Ole Pless (8/01-4/02)
Technische Assistentinnen
Claudia Lohrey
Maria Mildenberger
Anja Reimann
Gastwissenschaftler/Gatswissenschaftlerinnen
Dr. Zhizheng Fang, China (3-09/02)
Romina Montani, Buenos Aires, Argentinien (11-12/02, 9-10/03)
Sekretariat
Angela Cozzolino Cascone (- 7/02)
Marie Leroy-Schell
Angelika Schmidt-Zitouni (7/02 -)
Die Abteilung Virus-Wirtszell-Wechselwirkungen bearbeitet
das Gebiet der Virus-induzierten Karzinogenese am
Beispiel der humanen Papillomviren (HPV; Kopf- und Halstumoren,
Zervixkarzinom) und am Beispiel des Hepatitis-
B-Virus (HBV; Leberkarzinom). Schwerpunkte sind (1)
die Expression viraler Onkoproteine und ihrer Wechselwirkung
mit Proteinen der Zelle, (2) die Integration viraler
DNA in das Wirtszellgenom und die daraus resultierende
Möglichkeit der Insertionsmutagenese krebsrelevanter
zellulärer Regulatorgene sowie (3) die Entwicklung neuer
Infektions- und Progressionsmarker und antiviraler Therapien.
Näher studiert wird das zelluläre Gen APM-1, das als
Ziel chromosomaler Integration von HPV-DNA identifiziert
worden war und anscheinend für einen neuen Tumorsuppressor
kodiert. Arbeiten im Bereich der Diagnose
gelten dem Nachweis von HPV-DNA im Tumorgewebe
und von HBV-Nukleinsäuren im Serum chronisch infizierter
Patienten. Im Falle von HBV ist es dabei das Fernziel,
Formen der Infektion zu beschreiben, die ein besonderes
Risiko zur Ausbildung von Leberkrebs vermitteln. Zur Prävention
der Krebsentstehung werden Ansätze für die
gezielte Hemmung der HBV-Replikation mit Hilfe nicht
nukleosidischer Inhibitoren entwickelt.
Abteilung F060
Virus-Wirtszell-Wechselwirkungen
Chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion
C.H. Schröder, R. Breitkreutz, Z. Fang, H. Friesel,
H.J. Hacker, M. Lee, M. Mildenberger, A. Reimann,
W. Zhang
Kooperation mit: Dr. rer. nat. C. T. Bock, Institut für Pathologie,
Molekulare Pathologie, Molekulare Viruspathogenese, Tübingen;
Dr. K. Deres, Bayer AG, Virologie, Wuppertal; Dr. S.V. Chiplunkar,
Advanced Centre for Treatment, Research and Education in Cancer,
Immunology Division, Navi Mumbai, Indien; Prof. Dr. Q. Su,
Department of Pathology, Tangdu Hospital, The Fourth Military
Medical University, Xi’an, Volksrepublik China; Dr. med. M. Tokus,
Medizinische Klinik, Innere Medizin II, Gastroenterologie,
Hepatologie und Infektionskrankheiten, Mannheim.
Gegenstand der Untersuchungen zur chronischen Infektion
mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), die, wenn unbehandelt,
mit einem hohen Risiko der Lebertumorentwicklung verbunden
ist [1], waren neue diagnostische Marker oder Markerkombinationen
und die Erarbeitung von Grundlagen für
neue Formen von Anti-HBV-Therapien. Ein Schwerpunkt
der Untersuchungen war differentiell polyadenylierte HBV-
RNA (Volllänge und verkürzt) im Serum. Als Progressionsmarker
hat sie das Potential, die HBV Diagnose zu erweitern
und dadurch Stadien der chronischen Infektion besser zu
charakterisieren. Es wird davon ausgegangen, dass eine
verfeinerte Diagnose die Auswahl von Therapiestrategien
und das Verfolgen des Therapieverlaufs bedeutend
erleichtern [2]. Neue Angriffspunkte für die gezielte Anti-
HBV-Therapie wurden entwickelt und Wirkmechanismen
beschrieben.
Zirkulierende HBV-Nucleinsäuren
Im Blut zirkulierende HBV-RNA wurde als ein neuer Marker
für die HBV-Serologie vorgeschlagen [3, 4]. Volllänge-Transkripte
korrelierten mit den Markern der replikativen Infektion
HBeAg and HBV-DNA. Sie waren außerdem mit erhöhten
Spiegeln der Serum-Alanin-Aminotransferase assoziiert.
Dagegen wurden verkürzte Transkripte sowohl bei Anwesenheit
als auch bei Abwesenheit von HBeAg and HBV DNA
nachgewiesen und es gab keine Korrelation mit den Serum-Transaminase-Spiegeln.
Interessanterweise wurde mit
zunehmendem Alter bzw. Dauer der chronischen HBV-Infektion
ein Abfall der Volllängen-RNA beobachtet, während
die Spiegel der verkürzten Form auf Anfangsniveau persistierten.
Auftreten spezieller Muster zirkulierender HBV-
Nucleinsäuren bei Behandlung mit dem Nucleosidanalog
Lamivudine
Im Vordergrund stand die Frage, ob Lamivudin neben dem
in vielen Laboratorien beobachteteten raschen Abfall der
HBV-DNA-Spiegel im Serum zusätzlich auch zu einem Auftreten
arretierter Replikationsintermediate führt. Dazu wurden
aus dem Serum zweier mit HBV chronisch infizierter und
mit Lamivudin behandelter Patienten die Nucleinsäuren isoliert.
Es wurden drei Sequenzbereiche des HBV-Genoms,
die während der Replikation aufeinanderfolgend gebildet
werden, mittels PCR-Analysen quantitativ erfasst: X, C, and
X-preC. Zusätzlich wurde virale RNA auf Polyadenylierung
geprüft.
Bei Behandlungsbeginn wurden für alle drei Sequenzbereiche,
wie erwartet, identische Kopiezahlen ermittelt. Mit
Dauer der Lamivudin-Behandlung kam es zu einem Abfall
der Kopiezahlen, der für spät synthetisierte Sequenzen (C
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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