MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
[11-14]. Gegenwärtig untersuchen wir den molekularen
Mechanismus der Stabilisierung von TAP durch Tapasin.
Wir haben herausgefunden, daß MHC-I-Moleküle im ER mit
der thiolabhängigen Oxidoreduktase ER60 assoziiert sind,
wobei diese beiden Moleküle zeitweilig über eine Disulfidbrücke
kovalent verknüpft sind [15, 16]. Die Proteinisomerase
ER60 könnte die Funktion haben, intramolekulare
Disulfidbrücken in MHC-I-Molekülen korrekt auszubilden bzw.
diese im Verlauf einer Tapasin- und TAP-abhängigen Peptidbeladung
vorübergehend wieder zu öffnen. Gegenwärtig
studieren wir die Funktion dieses Chaperons in Bezug
auf die MHC-I-vermittelte Antigenpräsentation anhand von
In-Vitro-Modellen und ER60-defizienten Mäusen.
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Momburg, F., and *Hengel, H. 2002. Obstructing the bottleneck:
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Abteilung D050
Molekulare Immunologie
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Antikörper-gestützte Immuntherapie
menschlicher Karzinome und maligner
Lymphome (D0404)
G. Moldenhauer, E. Hallauer, S. Heeger, S. Lüttgau
In Zusammenarbeit mit: F. Breitling, U. Haberkorn und M. Little,
DKFZ; A. Marmé und M. Lindner, Frauenklinik der Universität
Heidelberg; G. Egerer, M. Kornacker und H. Goldschmidt, Medizinische
Klinik und Poliklinik V der Universität Heidelberg; R. Haas,
Medizinische Klinik der Universität Düsseldorf; A. Pezzutto, MDC
Berlin-Buch; G. Strauß, Kinderklinik der Universität Ulm; P. Möller,
Pathologisches Institut der Universität Ulm; C. Apostolides und T.
Nikula, Institute for Transuranium Elements, Karlsruhe.
Seit über 100 Jahren, ausgehend Paul Ehrlichs Vorstellung
von Antikörpern als “Zauberkugeln”, sind Immunologen von
der Idee fasziniert, Tumorzellen mit Antikörpermolekülen
allein oder daraus gewonnenen Konjugaten zu zerstören.
Mit Einführung der monoklonalen Antikörper 1975 durch
Köhler und Milstein wurden hohe Erwartungen in eine neue
Immuntherapie von Tumorerkrankungen gesetzt, die sich
jedoch nur in bestimmten Fällen -vor allem bei Leukämien
und malignen Lymphomen- erfüllt haben. Die Probleme,
die bei der Antikörpertherapie auftraten, liegen auf verschiedenen
Ebenen. Zum einen stellt die unzureichende Penetration
monoklonaler Antikörper in das Tumorgewebe speziell
bei soliden und wenig vaskularisierten Tumoren ein großes
Hindernis dar. Eine zweite bedeutsame Ursache für
das geringe Ansprechen mit unkonjugierten Antikörpern
reflektiert die erkrankungsbedingte Beeinträchtigung der
körpereigenen humoralen und zellulären Effektormechanismen,
das heißt die tumorinduzierte Immunsuppression.
Drittens reagiert die Mehrzahl der therapeutisch angewendeten
Antikörper mit Differenzierungsantigenen, die (obgleich
meist viel schwächer) auch auf Normalzellen exprimiert
sind.
Historisch sind die ersten therapeutisch genutzten monoklonalen
Antikörper als bloße Immunglobuline eingesetzt
worden. Später hat man die Spezifität der Antikörper dann
genutzt, um sie als Vehikel für Toxine, Zytostatika oder
radioaktive Substanzen einzusetzen. Einen Meilenstein in
der therapeutischen Anwendung monoklonaler Antikörper
stellte die Zulassung des chimären (Maus/Mensch) Antikörpers
MabThera ® (Rituximab in den angloamerikanischen Ländern)
dar, der gegen das CD20 Antigen gerichtet ist. Bei
Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zellreihe wurden durch die
Kombination von Mabthera â mit einer zystostatischen Therapie
Ansprechraten von nahezu 100% erreicht. Trastuzumab
(Herceptin ® ) stellt einen komplett humanisierten Antikörper
dar, der spezifisch an den HER2-Rezeptor (humaner epider-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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