MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
lung Bor-reicher Verbindungen für die Bor-Neutronen-
Einfangtherapie (BNCT: Boron Neutron Capture
Therapy). Hier gelang die Synthese eines Saccharid-modifizierten
Moleküls mit insgesamt 40 Bor-Atomen, dessen
therapeutische Wirkung Gegenstand zukünftiger Untersuchungen
sein wird.
Oligosaccharide dienen wegen ihrer komplexen Struktur
als Informationsträger auf Zelloberflächen, indem sie an
Proteine - sogenannte Lektine - binden, die spezifisch
eine Struktur erkennen. Da die Synthese natürlicher
Oligosaccharide sehr aufwendig ist, haben wir Oligosaccharid-Mimetika
synthetisiert. Die Verwendung von Mimetika
erlaubt es auch Bibliotheken solcher Moleküle zu generieren.
Aus diesen Bibliotheken wurden Strukturen ermittelt,
die spezifisch an die Zelloberfläche binden und
die Adhäsion von Tumorzellen an die extrazelluläre Matrix
und/oder deren Migration durch diese Matrix hemmen.
Die Zellen eines Tumors haben einen hohen Bedarf an
Energie und Aminosäuren, den sie auch durch die Aufnahme
von Plasmaproteinen wie Albumin decken. Diese
Eigenschaft wird ausgenutzt, um mit Albumin als Träger
Tumortherapeutika in die entartete Zelle zu schleusen.
Die Aufnahme in die Zelle erfolgt durch Endozytose,und
nach lysosomalem Abbau wird das toxische Therapeutikum
freigesetzt. Durch Kopplung an Albumin können toxische
Substanzen gezielt zum Tumor dirigiert und Resistenzen
gegen die nicht gekoppelten niedermolekularen
toxischen Substanzen überwunden werden. Wir konnten
Proteine auf der Tumorzelle identifizieren, die Albumin
binden und vielleicht seine Endozytose vermitteln.
Da die systemische Toxizität der Albumin-Konjugate
deutlich geringer ist als die des freien niedermolekularen
Liganden, soll das Prinzip der Kopplung an Albumin auf
andere Therapeutika ausgeweitet werden.
Eine weitere Aktivität der Abteilung gilt der Theapieresistenz
von Tumoren. Wir arbeiten dabei mit der Universitäts-HNO-Klinik
und der Thoraxklinik Heidelberg zusammen.
Sinn dieser Zusammenarbeit ist die klinische Nutzbarmachung
von experimentell erzielten Fortschritten auf
dem Gebiet der Chemosensibilitäts-Testung von Tumoren.
Im Berichtszeitraum bestätigten Studien an Kopf-
Hals-Tumoren die zuvor bei Lungentumoren gemachte
Feststellung, dass Stromazellen der Tumoren Chemoresistenz
aufweisen. Die Berücksichtigung dieser Tatsache
verbessert die Vorhersagbarkeit der Wirkung von Chemotherapie
entscheidend. Ein entsprechendes Testverfahren
wurde an Kopf-Hals-Tumoren erfolgreich erprobt. Es
soll weiter optimiert und in eine prospektive klinische
Studie eingebracht werden. Eine wichtige Voraussetzung
dafür ist die tierexperimentelle Validierung des
Tests. Die kalifornische Biotechnologiefirma AntiCancer
(Präsident: Prof. Robert Hoffmann) führt entsprechende
Tierexperimente in unserem Auftrag durch.
Abteilung E080
Molekulare Toxikologie
Metabolische Aktivierung des carcinogenen
Pflanzen-Inhaltsstoffes Aristolochiasäure im
Menschen
H.H. Schmeiser, M. Stiborová, C.A. Bieler, E. Frei und
M. Wießler
In Zusammenarbeit mit: Dr. Volker M. Arlt, Section of Molecular
Carcinogenesis, Institute of Cancer Research, Sutton, UK; Dr.
Joelle L. Nortier und Prof. Jean-Louis Vanherweghem, Nephrology
Department, Hopital Erasme, Université Libre de Bruxelles,
Belgien; Prof. Jean-Pierre Cosyns, University of Louvain, Medical
School, Brüssel, Belgien; Annie Leszkowicz, Ecole Nationale
Agronomique de Toulouse, Auzeville Tolosane, Frankreich.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Aristolochiasäure (AA), das Hauptalkaloid der Aristolochia-
Arten, ist in hohen Dosen im Menschen nephrotoxisch,
außerdem mutagen und carcinogen im Tierversuch [1].
2002 wurden Heilkräuter, die Pflanzen-Arten der Gattung
Aristolochia enthalten, von der IARC als Krebs erregend
für den Menschen eingestuft [IARC Sci Publ 82 (2002)].
Dieser Beschluß gründet sich auf das gehäufte Auftreten
von Harnleiter-Krebs in einer belgischen Patientengruppe
(ca. 100 Fälle) mit terminalem Nierenversagen (Chinesische
Heilkräuter Nephropathie Patienten, CHN-Patienten)
[Nortier et al., New England Journal of Medicine 342 (2000)
1686 - 1692]. Alle diese CHN-Patienten haben in einer
Klinik in Brüssel an einer Schlankheitskur teilgenommen,
während der chinesische Heilkräuter, darunter auch
Aristolochia fangchi, verabreicht wurden.
Durch unsere Untersuchungen konnten wir nun die Beteiligung
anderer Risikofaktoren außer der in A. fangchi enthaltenen
AA an der Krebsentstehung in CHN-Patienten
ausschließen [1][ [Nortier et al., New England Journal of
Medicine 342 (2000) 1686-1692; Lord et al., Lancet 358
(2001) 1515-1516]. Diese Untersuchungen basieren auf
dem Nachweis von Aristolochiasäure-spezifischen DNA-
Addukten in den Nieren und Harnleitern von CHN-Patienten
mit der hoch-empfindlichen ³²P-postlabeling Methode.
Bisher schien das Auftreten von Tumoren in CHN-Patienten
an das terminale Nierenversagen gebunden zu sein.
Ein weiterer Fall aus der belgischen Patientengruppe belegt
nun, dass Harnleiter-Krebs auch ohne Beeinträchtigung
der Nieren auftreten kann [2]. Dies bedeutet, dass
die carcinogene Wirkung von AA unabhängig von der
nierenschädigenden Wirkung ist und somit alle Personen
( ca. 1500), die an der Schlankheitskur teilgenommen
haben, ein erhöhtes Krebsrisiko aufweisen.
In den letzten Jahren haben Berichte über das Auftreten
von CHN außerhalb der belgischen Kohorte besonders im
asiatischen Raum stark zugenommen. In den meisten Fällen
konnte AA in den eingenommenen Kräutern nachgewiesen
werden. In ländlichen Gebieten auf dem Balkan
(Rumänien, Kroatien, Bosnien, Serbien und Bulgarien) kennt
man seit Jahrzehnten eine Krankheit, die der CHN sehr
ähnlich ist, die endemische Balkan Nephropathie (BEN).
Auch BEN-Patienten erkranken häufig an Harnleiter-Krebs.
Der Nachweis von Aristolochiasäure-spezifischen DNA-
Addukten in den Nieren zweier von 3 untersuchten BEN-
Patienten zeigt eindeutig, daß diese mit AA exponiert
wurden und nährt den Verdacht, dass AA auch ursächlich
mit BEN verbunden ist [3].
Chemisch ist AA ein Gemisch, welches im wesentlichen
aus den Nitrophenanthrencarbonsäuren Aristolochiasäure
I (AAI) und Aristolochiasäure II (AAII), die sich nur durch
eine Methoxygruppe unterscheiden, besteht. Bedingt
durch die Bildung prämutagener Addukte mit der DNA sind