MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
Die Methodenentwicklung umfasst die folgenden Gebiete:
• Objektsegmentierung durch deformierbare Modelle [6,
8]
• Objektverfolgung und Visualisierung von Trajektorien
• Schätzung und Analyse von Bewegung und Deformation
durch Registrierung aufeinanderfolgender Bilddatenstapel
• Statistische Bildanalyse
• Vergleich der extrahierten Bewegungen mit gegebenen
Bewegungsmodellen
Diese Methoden wurden erfolgreich angewandt zur:
• Quantifizierung der Erhaltung von Chromosomenterritorien
anhand von FISH Anfärbung zweier verschiedener
Chromosomen [3]
• Untersuchung des Zusammenbruchs des Zellkerns und
der Bildung von Porenkomplexe
• Charakterisierung und Quantifizierung von Zelldeformation
und -migration
• Kompensierung von rigiden, affinen und nicht-affinen
Deformationen während der Teilchenverfolgung
4.4. Modellierung Metabolischer und
Signaltransduktionsnetzwerke
M. Bentele, D. Camacho, R. König, M. Ulrich,
M. Weismüller, R. Eils
Kooperationen: Inna Lavrik, Peter Krammer, Abteilung
Immungenetik, DKFZ; Sabine Westphal, Holger Kalthoff,
Molekulare Onkologie, Universität Kiel; Biobase, Braunschweig
Biologische Systeme werden auf der Ebene biochemischer
Substrate in Metabolischen Netzwerken und Signalübertragungen
in Signaltransduktionsnetzwerken modelliert.
Die Signaltransduktion hat einen besonderen Stellenwert
in der Krebsforschung, denn eine fehlerhafte Signalweitergabe
ist wesentlich beteiligt an der Entstehung maligner
Zellfunktionen. Wir modellieren Signaltransduktionsnetzwerke
digital (in silico) und nutzen einen semiqualitativen sowie
objektorientierten Ansatz. Als Basis dienen die Signaltransduktionsdatenbank
Transpath (www.biobase.com) und die
Simulationsumgebung Swarm [7].
Das Hauptproblem der mathematischen Modellierung und
Simulation großer Signaltransduktionsnetzwerke liegt einerseits
in der Größe der Netzwerke, andererseits in der Menge
noch nicht experimentell bestimmter biochemischer Parameter.
Wir wenden hier wir einen Daten-basierten Ansatz
an: Durch Sensitivitätsanalyse über einen größeren Bereich
im hochdimensionalen Parameterraum werden zunächst die
kritischen Parameter und unabhängige Netzwerkmodule
identifiziert, die als Basis für eine effiziente, modularisierte
und hierarchische Parameterschätzung dienen. Die experimentelle
Grundlage bilden quantitative Zeitserien der wichtigen
Proteinkonzentrationen. Als erstes Ergebnis konnte
durch das Modell ein Schwellwert-Verhalten in der CD95induzierten
Apoptose vorhergesagt und erklärt werden.
Ein weiteres Projekt umfasst die raumzeitliche Simulation
von gekoppelten Diffusions-Reaktions-Mechanismen im
Apoptose-Signaltransduktionsnetzwerk. Der Apoptosepfad
wird über ein Gleichungssystem aus partiellen Differentialgleichungen
(Diffusions-Reaktions-Gleichungen) beschrieben,
die mittels finiter Differenzen und/oder finiter Volumen/
Elemente Methode integriert und simuliert werden. Die
simulierten Daten werden durch in vivo Messungen , FCS
(Fluoreszenz-Kreuzkorrekations-Spektroskopie) und FRET
Abteilung B080
Theoretische Bioinformatik
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
(Fluoreszenz-Resonanz-Energie Transfer) am konfokalen
Laserscanning-Mikroskop, verifiziert.
Metabolische Netzwerke standen außerdem im Mittelpunkt
unseres Interesses. Sie wurden der EcoCyc Datenbank
entnommen sowie aufbereitet. Ein alternierender Graph
wurde aus den Enzymen und Metaboliten erzeugt. Öffentlich
zugängliche Genexpressiondaten, z.B. von der Stanford
Datenbank, wurden benutzt, um Abstände zu bestimmen.
Die Netzwerktopologie wurde mit einer Auswahl verschiedener
Lernalgorithmen untersucht. Das Verhalten des Netzwerks
wurde unter verschiedenen Einwirkungen, wie Hitze-
oder Hungerstress, und Medikamenteinwirkungen beobachtet
[19].
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] M. Muratani*, D. Gerlich*, S. M. Janicki, M. Gebhard, R.
Eils, D. L. Spector (2002) Energy-Dependent Movement of PML
Bodies within the Mammalian Cell Nucleus. Nature Cell Biology 4,
106 - 110.
[2] J. Beaudouin, D. Gerlich, T. Klee, N. Daigle, R. Eils, J.
Ellenberg (2002) Nuclear envelope breakdown results from microtubule
induced tearing and leads to diffusion of inner nuclear
membrane proteins into the ER. Cell 108, 83-96.
[3] J. Brown, Mays Jawad, S.R.F. Twigg, R. J. Jaju, K.
Saracoglu, A. E. Thomas, R. Eils, J. Harbott and L. Kearney
(2002) A cryptic t(5;11)(q35;p15.5) in two AML children with apparently
normal karyotypes, identified by a multiplex FISH telomere
assay (M-TEL). Blood 99, 2526-2531.
[4] B. Fritz, F. Schubert, G. Wrobel, C. Schwaenen, S.
Wessendorf, M. Nessling, C. Korz, R. J. Rieker, K. Montgomery,
G. Mechtersheimer, R. Eils, S. Joos, and P. Lichter (2002)
Microarray-based copy number and expression profiling in dedifferentiated
and pleomorphic liposarcoma. Cancer Research,
62:2993-2998.
[5] C. Schoch, A. Kohlmann, S. Schnittger, B. Brors, M. Dugas,
S. Mergenthaler, W. Kern, W. Hiddemann, R. Eils, T. Haferlach
(2002) Acute myeloid leukemias with reciprocal rearrangements
can be distinguished by specific gene expression profiles. PNAS
99:10008-13.
[6] M. Gebhard, R. Eils and J. Mattes (2002) Segmentation of
3D objects using NURBS surfaces for quantification of surface
and volume dynamics. Proceedings of the ICDIA ’02 conference,
Shanghai, China.
[7] M. Weismüller, R. König and R. Eils (2002) Modelling of information
flow in cells. Proceedings of the 16th European Simulation
Multiconference, Darmstadt, June 3-5, 2002, pp 413-417.
[8] J. Mattes, J. Fieres, R. Eils (2002). A shape adapted motion
model for non-rigid registration. In: SPIE Medical Imaging
2002: Image Processing, San Diego, 23.-28. Feb. 2002, Proceedings
of SPIE 4684, 518-527
[9] K. Fellenberg, N.C. Hauser, B. Brors, J.D. Hoheisel, M.
Vingron (2002) Microarray data warehouse allowing for inclusion
of experiment annotations in statistical analysis. Bioinformatics
18:423-433.
[10] Marhold, J., M. Zbylut, D.-H. Lankenau, M. Li, D. Gerlich, E.
Ballestar, B.M. Mechler, and F. Lyko (2002). Stage-specific chromosomal
association of Drosophila dMBD2/3 during genome activation.
Chromosoma 111:13-21.
[11] Gerlich, D., Kalbfuss, B., Beaudouin, J., Daigle, N., Eils,
R.*, Ellenberg, J. (2003) Inheritance of chromosome topology
throughout mitosis. Cell 112, 751-764.
[12] D. Gerlich, J. Mattes, R. Eils (2003). Quantitative motion
analysis and visualization of cellular structures. Methods 29, 3-
13.
[13] Barz T, Ackermann K, Dubois G, Eils R, Pyerin W (2003) Genome-wide
expression screens indicate a global role for protein
kinase CK2 in chromatin remodeling. J Cell Sci. 116:1563-77.
[14] R. Eils and C. Athale (2003) Computational imaging in cell
biology. J Cell Biol 161, 477-481.