MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
Arbeitsgruppe Angeborene Immunität (D080)
Leiterin: Dr. Adelheid Cerwenka
Doktoranden
Norman Nausch (08/03- )
Kai Zanzinger (10/03- )
Technische Assistentin
Sandra Kosten (06/03- )
Das angeborene Immunsystem stellt die erste Immunabwehr
gegen eindringende Pathogene dar und hat das
Potential Tumorzellen als fremd zu erkennen und abzuwehren.
Zellen des angeborenen Immunsystems wie
z.B. Natürliche Killerzellen (NK Zellen), NKT Zellen, Makrophagen
und γδ T Zellen können virus-infizierte Zellen
oder Tumorzellen direkt erkennen und bekämpfen. Sie
aktivieren auch das adaptive Immunsystem, das Tumorspezifische
Gedächtniszellen ausbilden kann. Im Blickpunkt
der Forschung der neu gegründeten Arbeitsgruppe
“Angeborene Immunität” ist es, die molekularen
Signalketten in Immunzellen des angeborenen Immunsystems
und deren Erkennungsstrukturen auf Tumorzellen
zu erforschen. Diese Projekte haben das Ziel, neue
Strategien zur Tumorbekämpfung durch das Immunsystem
zu entwickeln.
Erkennungsstrukturen für Natürliche Killerzellen
auf Tumorzellen
N. Nausch
In Zusammenarbeit mit Prof. Peter Angel, Prof. Günter Schütz
und Prof. Günter Hämmerling, alle DKFZ
Natürlichen Killerzellen (NK Zellen) haben das Potential
Tumorzellen als fremd zu erkennen und zu eliminieren. Die
spezifische Erkennung von Oberflächenmolekülen, die auf
Tumorzellen exprimiert sind, und die Eliminierung der Tumorzellen
durch Zellyse, wird durch aktivierende Rezeptoren
auf NK Zellen vermittelt. Diese aktivierenden Rezeptoren
stehen oft unter der Kontrolle von hemmenden Signalen,
die über inhibierende Rezeptoren, hemmende Zytokine
oder immunsupprimierende Zellpopulationen vermittelt
werden können. In unseren Studien entdeckten wir, dass
die Familie der “retinoic acid inducible genes I (RAE-1)”, die
auf Tumorzellen und nicht auf gesunden Zellen exprimiert
ist, an den aktivierenden Rezeptor NKG2D bindet. Unsere
Experimente zeigten, dass die Expression dieser Liganden
für den aktivierenden Rezeptor NKG2D auf Tumorzellen
zur Tumorabstoßung durch NK Zellen in einem Melanomund
Lymphom- Mausmodell führt. Wir untersuchen nun
Stress-Signale, die die Expression von Erkennungsstrukturen
für aktivierende NK Zellrezeptoren auf Tumorzellen regulieren.
Insbesondere beschäftigen wir uns mit den Mechanismen,
die der NK Zell-vermittelten Tumorabwehr entgegen
wirken. Um die Rolle von Liganden für aktivierende
Rezeptoren in der Immunantwort besser zu verstehen,
etablieren wir gewebsspezifische, induzierbare, transgene
Mausstämme.
D080
Angeborene Immunität
Funktionelle Genomik von Signalwegen des
angeborenen Immunsystems
K. Zanzinger, S. Kosten
In Zusammenarbeit mit Prof. Vaclav Horejsi, Institute of Molecular
Genetics, Prag, Tschechische Republik.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Zellen des angeborenen Immunsystems werden durch
Signalwege aktiviert, die zu der Ausschüttung Entzündungsfördender
Botenstoffe, zu Zelldifferenzierung oder Lyse von
Tumorzellen führen können. Diese Signalwege, wie zum
Beispiel der Toll Signalweg, sind oft konserviert in Invertebraten
und Säugern. Unser Projekt zielt darauf ab, neue
Moleküle in Signalketten zu identifizieren, die eine wichtige
Rolle bei der Tumor Attacke durch NK Zellen spielen oder
Entzündungsreaktionen hervorrufen. Wir untersuchen im
speziellen die Aktivierung von Signalketten, die Adaptermoleküle
mit ITAM (Immunrezeptor Tyrosin-basierende Aktivierungs
Motiven) oder PI3-Kinase Motiven involvieren. Zu
diesem Zweck etablieren wir neue Methoden des retroviralen
Expressionsklonierens, der funktionellen Genomik und
Proteomik. Insbesondere widmen wir uns der Erforschung
von Molekülen, die für Proteinabbau durch Ubiquitinierung
von Bedeutung sind. Die identifizierten Moleküle validieren
wir durch RNAi vermittelten “Gene-knock-down” oder durch
Studien der Genüberexpression in murinen und humanen
Zellinien oder primären Zellen. Diese Studien sollen grundlegende
Erkenntnisse der Zellaktivierung in der Tumorantwort
gewinnen.
Publikationen
Diese Gruppe wurde erst im April 2003 im DKFZ etabliert. Die
angeführten Publikationen wurden in Zusammenarbeit mit der
früheren Arbeitsstelle durchgeführt.
[1] A. Cerwenka, J. L. Baron, and L. L. Lanier. 2001. Ectopic expression
of retinoic acid early inducible-1 gene (RAE-1) permits
NK cell-mediated rejection of a MHC class I-bearing tumor in vivo.
Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 98:11521-6.
[2] A. Cerwenka, L. L. Lanier 2001. Ligands of natural killer cell
receptors: redundancy or specificity, Immunol. Rev. 181:158-
169.
[3] A. Cerwenka, L. L. Lanier. 2001. NK cells, viruses and cancer.
Nature Immunol. Rev. 1:41-49
[4] A. Cerwenka, C.A. O’Callaghan, J.A. Hamerman, R. Yadav,
W. Ajayi, D.C. Roopenian, S. Joyce, L.L. Lanier. 2002. The minor
histocompatibility antigen H60 peptide interacts with both H-2Kb
and NKG2D. J. Immunol. 168:3131-3134.