MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
Tests wird daher empfohlen. In Deutschland ist er bereits
seit 1977 Bestandteil des gesetzlichen Früherkennungsprogramms.
Eine weitaus stärkere Senkung der Krebssterblichkeit
ist allerdings von einer breiten Anwendung der vollständigen
Koloskopie („Darmspiegelung“) zu erwarten, die
im Jahr 2002 ebenfalls in das Früherkennungsprogramm
aufgenommen wurde. Empfohlen wird eine Darmspiegelung
im Alter von 55 Jahren und eine weitere 10 Jahre später.
Derzeit wird ein Studienprotokoll für eine „quasi-experimentelle“
prospektive Studie ausgearbeitet, die die in der Routineanwendung
tatsächlich erreichbare Senkung der Sterblichkeit
an kolorektalen Tumoren und andere wichtige, die
Effektivität des Verfahren charakterisierende Parameter sowie
mit dem Screening verbundene Risiken quantifizieren
soll.
Gebärmutterhalskrebs-Screening
Gebärmutterhalskrebs ist weltweit eine der häufigsten
Krebsarten (etwa 400 000 Neuerkrankungsfälle jährlich,
10 % aller Krebsfälle bei Frauen). Aufgrund einer wirksamen
Früherkennung ist in Deutschland diese Krebsart mit etwa
7000 Neuerkrankungsfällen jährlich (4 %) weitaus seltener.
Gleichwohl besteht nach wie vor Unsicherheit hinsichtlich
der Screeninghäufigkeit und geeigneter Kriterien für eventuell
erforderliche chirurgische Eingriffe. Viele der bei der
Früherkennung entdeckten Läsionen hängen mit Infektionen
mit Papillomviren (HPV) zusammen, die vorübergehend
sind, so daß sich die Veränderungen von selbst wieder zurückbilden.
Allerdings entwickelt sich ein kleiner Teil dieser
Veränderungen zu Gebärmutterhalskrebs weiter. Da die
HPV-Infektion notwendige Voraussetzung für die Entstehung
dieser Krebsart ist, versucht man neuerdings, durch
einen spezifischen Test auf Papillomviren die Bekämpfung
des Gebärmutterhalskrebses effizienter zu machen. Allerdings
kann dieser Test nicht zwischen vorübergehenden
und persistenten Infektionen unterscheiden. Nur letztere
entwickeln sich zu Krebs. Das Risiko unnötiger chirurgischer
Eingriffe nimmt durch diesen Test daher eher noch zu. Ein
im DKFZ entwickelter neuartiger Test (p16INK4a ) ist in der
Lage, spezifisch die persistenten, d.h. mit hohem Risiko zu
Gebärmutterhalskrebs führenden Veränderungen zu identifizieren.
Gegenwärtig wird eine randomisierte epidemiologische
Studie vorbereitet, mit der dessen Eignung für einen
Einsatz beim Screening überprüft wird. Eine nicht-randomisierte
Vorstudie zur Bestimmung von Sensitivität und Spezifität
des Tests wurde bereits begonnen.
Fall-Kontrollstudie zur Ätiologie von Lymphomen
Lymphome gehören zu den wenigen Krebsarten, für die
die Inzidenz in Deutschland weiterhin ansteigt. Im internationalen
Schrifttum veröffentlichte Studien deuten daraufhin,
daß das Antwortverhalten des Immunsystems sowie
infektiöse Erreger an der Ätiologie von Lymphomen beteiligt
sind. Diese beiden Bereiche sind Schwerpunkte einer Fall-
Kontrollstudie, die im Jahr 1999 begonnen wurde, und
deren Patientenrekrutierung Ende 2002 abgeschlossen
wurde. Weitere zu berücksichtigende Faktoren sind eine
Exposition gegenüber Pestiziden sowie berufliche Expositionen,
beispielsweise gegenüber chemischen Agentien
oder Asbest sein.
Ein weiterer Hintergrund der Studie ist die Tatsache, daß
in den letzten Jahren eine moderne molekularbiologisch
begründete Diagnostik und Klassifikation entwickelt wurde,
die sich nun auch international durchgesetzt hat. Auf dieser
Grundlage durchgeführte epidemiologische Untersuchungen
lassen erwarten, daß Zusammenhänge zwischen spezi-
Abteilung C020
Klinische Epidemiologie
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
fischen Expositionen und spezifischen Entitäten von Lymphomen
eher gefunden werden können.
Die Studie wurde in sechs Regionen Deutschlands durchgeführt
(Heidelberg/Rhein-Neckar-Kreis, Ludwigshafen/Vorderpfalz,
Würzburg, Bielefeld, Hamburg und München). Die
Kontrollgruppe wurde im Verhältnis 1 : 1 alters- und geschlechtsgleich
aus der Allgemeinbevölkerung gezogen. Im
Hinblick auf die Durchführung von Virusnachweisen und
Untersuchungen zu genetischen Polymorphismen, bzw.
Gen-Umwelt-Interaktionen wurden von Fällen und Kontrollen
jeweils Blutproben genommen und eingefroren. Die
Studie ist an dem deutschen Kompetenznetz Maligne Lymphome,
dem europäischen kooperativen Projekt EPILYMPH
sowie dem internationalen Kooperationsvorhaben INTER-
LYMPH beteiligt. [68]
Immungenetische Determinanten von Allergien
Bestimmte Faktoren, die an der Entstehung von Allergien
beteiligt sind, spielen möglicherweise auch bei der Entstehung
bestimmter Krebsarten, darunter auch Lymphome
und Leukämien, eine Rolle. Darauf deuten epidemiologische
Studien hin, die teilweise ein verändertes Krebsrisiko unter
Allergikern festgestellt haben. Da sowohl Allergien als auch
Lymphome einen immunologischen Hintergrund haben,
kann die Untersuchung gemeinsamer immunologischer Faktoren
auch mit der Charakterisierung immungenetischer
Voraussetzungen für die Entwicklung von Allergien begonnen
werden. Entsprechende Untersuchungen wurden im
Berichtszeitraum im Rahmen von EPIC fortgeführt und im
Rahmen von Kooperationsprojekten auch in umfangreicheren
Studien eingesetzt. Analoge Auswertungen wurden
inzwischen auch im oben genannten Lymphomprojekt begonnen.
[82]
Immungenetische Determinanten von
Gebärmutterhalskrebs
Infektion mit Human-Papillomviren (HPV) im Genitalbereich
sind häufig und in aller Regel vorübergehend und harmlos.
Nur in einem sehr kleinen Teil der Fälle wird das Virus durch
die Immunabwehr nicht eliminiert und führt zu einer persistenten
Infektion. Eine persistente Infektion ist Voraussetzung
für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs. Mit
dem vorliegenden Projekt sollen immungenetische Determinanten
identifiziert werden, die das Risiko für eine persistente
Infektion erhöhen. Diese können dann eventuell bei
der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs behilflich
sein.
Molekulargenetische Determinanten zu Wachstum
und Ausbreitung von Brustkrebs
Sowohl bei klinisch diagnostizierten als auch bei im Screening
entdeckten Karzinomen der Brust ist zu beobachten,
dass selbst kleine Tumoren bereits lymphknotenpositiv, d.h.
in einem fortgeschrittenen Stadium sind und daher eine
ungünstigere Prognose haben. Die Tumoren wurden in
diesen Fällen trotz Screening nicht früh genug erkannt. Es
ist bekannt, dass die für die Entwicklung von Tumoren
erforderliche Angiogenese auch bei der Metastasierung eine
bedeutende Rolle spielt. In den für die Angiogenesefaktoren
kodierenden Genen wird eine zunehmende Zahl von
z.T. auch funktionell relevanten Polymorphismen gefunden.
Fragestellung des Vorhabens ist es festzustellen, ob durch
Polymorphismen definierte genetische Variation Einfluss auf
die frühe Lymphknotenmetastasierung hat. Für diese Untersuchung
sollen von den im Rahmen der Modellprojekte
Mammographie-Screening identifizierten Brustkrebspatientinnen
Blutproben gesammelt und die diagnostischen Daten