MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt D
Tumorimmunologie
[6] *Fogel, M., Gutwein, P., Mechtersheimer, S., Riedle, S.,
Stoeck, A., *Smirnov, A., *Edler, L., *Ben-Arie, A., *Huszar, M.
and Altevogt, P.: L1 expression as a predictor of progression and
survival in patients with uterine and ovarian carcinomas The Lancet,
362:869-875 (2003)
[7] *Deichmann, M., *Kurzen, H., *Egner, U., Altevogt,P., and
*Hartschuh, W.: Adhesion molecules CD171 (L1CAM) and CD24
are expressed by primary neuroendocrine carcinomas of the skin
(Merkel cell carcinomas). J Cutan Pathol. 30:363-8. (2003)
[8] *Kristiansen, G, *Winzer, K.-J., *Mayordomo, E., *Bellach, J.,
*Schlüns, K., *Denkert, C., *Dahl, E., *Pilarsky, C., Altevogt, P.,
*Guski, H., and *Dietel, M.: CD24 Expression is a New Prognostic
Marker in Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 9: 4906-4913 (2003)
T-Zell Differenzierung / T-Zell Toleranz / T-Zell
Aktivierung
B. Kyewski
Kooperationspartner: T. Boon, Ludwig Institute for Cancer Research,
Brüssel, Belgien; L. Klein, Institute for Molecular Pathology
(IMP), Wien, Österreich; E. Peltonen, Dep. of Human Genetics,
University of Helsinki, Finnland; J. Walter, Institut für
Genetik, Universität des Saarlandes, Saarbrücken
Gefördert durch die DFG (SFB 405, Teilprojekt A8) und die
Mildred Scheel Stiftung.
Intrathymische Selbsttoleranz gegenüber
ektopisch exprimierten, Gewebe-spezifischen
Selbstantigenen: Regulation und
Spezieskonservierung
J. Arnold, J. Derbinski, J. Gäbler, J. Gotter, R. Taubert
Die Unterscheidung zwischen Selbst und Fremd (Selbsttoleranz)
ist eine grundlegende Eigenschaft des Immunsystems.
Die Induktion von Selbsttoleranz wird durch verschiedene
Mechanismen, die sowohl im Thymus (zentrale Toleranz)
als auch in peripheren lymphoiden und nicht-lymphoiden
Organen (periphere Toleranz) wirksam sind. Während
im Thymus Toleranz gegen übiquitäre Selbstantigene stattfindet,
wurde bislang angenommen, dass periphere Toleranzmechanismen
für Toleranz gegenüber Organ-spezifischen
Selbstantigenen verantwortlich sind. Aufgrund unserer Beobachtung,
dass bestimmte Gewebe-spezifische Antigene
im Thymus exprimiert werden, muss die gängige Vorstellung
revidiert werden, dass intrathymische Toleranz sich nur auf
eine Gruppe von prävalenten Selbstantigenen beschränkt.
Im Laufe dieser Studien haben wir sowohl im Maus als auch
im Humanthymus medulläre Epithelzellen als einen speziellen
Zelltyp identifiziert, der ein weites Spektrum an Gewebe-spezifischen
Antigenen exprimiert. Dieses als „promiskuöse“
Genexpression (promiscuous gene expression) bezeichnetes
Phänomen ist eine autonome Eigenschaft der
Epithelzellen. Diese Genexpression ist ausgehend von der
pränatalen Periode im adulten Thymus voll erhalten, solange
der Thymus reife T-Zellen exportiert. Die Expression
bestimmter Gene ist jeweils auf wenige medulläre Epithelzellen
(< 3%) beschränkt, die in situ vorwiegend in Clustern
lokalisiert sind. Interessanterweise sind Gene von
Organen ganz unterschiedlicher Größe in ähnlicher Frequenz
im Thymus repräsentiert [1, 2]. Diese Befunde sind zwischen
Mensch und Maus hoch konserviert [5].
Diese Ergebnisse legen nahe, daß ektopische Expression
im Thymus ein biologischer Mechanismus ist, um zentrale
T-Zell Toleranz gegenüber bestimmten „Gewebe-spezifischen“
Selbstantigenen zu gewährleisten. Auf diese Weise
könnte Selbsttoleranz gegen Antigene erreicht werden,
die räumlich oder zeitlich vom Immunsystem getrennt
Abteilung D010
Zelluläre Immunologie
sind. Die Analyse von globaler Genexpression mittels Gen-
Chips zeigt jedoch, daß die Auswahl der ektopisch exprimierten
Gene sich nicht auf solche Selbstantigene beschränkt,
für die eine solche „immunologische Notwendigkeit“ nahe
läge. Sie schließt auch Selbstantigene ein, die erst in der
Pubertät oder Schwangerschaft auftreten. Damit ist ein
bislang unverstandenes Phänomen, nämlich Selbsttoleranz
gegenüber „späten“, postnatalen Selbstantigenen erklärbar.
Die Abbildung des „immunologischen Selbst“ ist somit
umfassender als bisher angenommen.
Interessanterweise sind auch sog. cancer germline genes
ektopisch im menschlichen Thymus exprimiert. Von dieser
Gengruppe wurde bisher angenommen, dass sie nur in
männlichen Keimzellen und diversen Tumoren, insbesondere
Melanomen exprimiert werden. Dieses eingeschränkte
Expressionsmuster hat u.a. dazu geführt, dass diese
Tumorantigene bevorzugt in derzeitigen klinischen Studien
zur aktiven Tumor-spezifischen Immunisierung eingesetzt
werden. Aufgrund der Expression im Thymusepithel
ist jedoch davon auszugehen, dass partielle Toleranz gegenüber
diesen Antigenen besteht, was ihre Eignung als
Zielstrukturen für Tumor-spezifische Immunintervention
möglicherweise einschränkt.
Die molekularen Mechanismen, die dieses ektopische Expressionsmuster
determinieren, sind derzeit noch weit gehend
unverstanden. Verschiedene Befunde deuten darauf hin,
dass es sich wahrscheinlich um eine random de-repression
von Genexpression handelt. Ektopisch exprimierte Gene
zeigen keine erkennbaren strukturellen, oder funktionellen
Gemeinsamkeiten. Das Genexpressionsmuster ist entkoppelt
von Entwicklungs-, Gewebe- und Geschlechts-spezifischen
Kontrollmechanismen. Interessanterweise sind die
Gene jedoch im Genom in zusammenhängenden Clustern
von 10 und mehr Genen angeordnet. Diese und andere
Befunde legen nahe, dass epi-genetische Steuerung an
der Selektion diese Genpools beteiligt ist.
Ektopische Expression Gewebe-spezifischer Gene ermöglicht
somit umfassende Repräsentanz und damit Selbsttoleranz
von Selbststrukturen im Thymus, die für das Überleben
der Spezies notwendig war. Bei der Konzeption von
Tumor-spezifischen Immuntherapien sollten diese neuen
Einsichten aus der Grundlagenforschung nicht unberücksichtigt
bleiben.
Antigen-spezifische T-Zell Aktivierung in situ
M. Hommel
T-Zell Erkennung erfolgt über die Bindung des Antigenspezifischen
T-Zell-Rezeptors an einen spezifischen Peptid/
MHC Komplex auf Antigen-präsentierenden Zellen. Die zeitliche
und räumliche Verfügbarkeit dieser spezifischen Komplexe
in situ reguliert T-Zell Erkennung und damit T-Zell
Biologie in vivo. Die Induktion einer Antigen-spezifischen
Immunantwort (sog. adaptive Immunantwort) setzt voraus,
daß antigen-spezifische T-Zellen Peptide fremder Antigene,
präsentiert von dendritischen Zellen in den T-Zell
Arealen sekundärer lymphoider Organe, erkennen und daraufhin
aktiviert werden. Die genaue in situ Charakterisierung
dieser interzellulären Erkennung steht noch aus. Mittels
adoptiven Transfers konnten wir anhand verschiedener
Modellantigene zeigen, daß klonale Expansion Antigenspezifischer
T-Zellen im Kontakt mit Antigen-präsentierenden
Zellen initiiert wird.
Diese Analysen basieren auf der ex vivo Isolation von multizellulären
Clustern von T-Zellen und dendritischen Zellen,
die die funktionelle in situ Einheit der Antigen-spezifischen
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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