MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
lation zwischen basaler Expression der Matrix Metalloproteinase
interstitiellen Kollagenase-3 (MMP-13) und zunehmender
Malignität der Tumorzellen beschrieben. Daneben
wurde beim Menschen in einigen Fällen auch eine Induktion
von interstitiellen Kollagenasen im Tumor-angrenzenden
Stromagewebe gefunden. Dies lässt vermuten, dass
dieses Enzym, dem zusammen mit anderen Mitgliedern der
MMP Familie eine essentielle Rolle beim Gewebeumbau zugeschrieben
wird [24, und darin angegebene Referenzen),
ähnlich wie bei der Entstehung und Ausbreitung von
Knochentumoren [25] auch zur Ausbildung und Ausbreitung
von Hauttumoren beitragen könnte. Durch Herstellung
von konditionalen („floxed“) MMP-13 Maus Mutanten,
in denen spezifisch die Expression in Keratinozyten ausgeschaltet
werden kann, versuchen wir zur Zeit diese Frage
zu beantworten. Erste Ergebnisse zeigen, dass MMP-13defiziente
Mäuse lebensfähig sind und zur funktionellen
Analyse von MMP-13 bezüglich Gewebeumbau (Wundheilung)
und Tumorgenese verwendet werden können.
Basierend auf den experimentellen Bedingungen, die zu
einer deutlich erhöhten Expression des MMP-13 Gens in
TPA-behandelter Maushaut führen, haben wir durch subtraktiven
cDNA Klonierung (SSH) eine Kollektion von 3000
TPA-induzierten cDNAs isoliert, und auf solche Gene untersucht,
die eine konstitutiv hohe Expression in den Hauttumoren
aufweisen. In dieser Subgruppe von zum Teil völlig
unbekannten Genen haben wir als neue Tumor-assoziierte
Gene die noch wenig charakterisierte Serin Protease BSSP
[26] und Mitglieder der S100 Proteine [27] identifiziert.
Zusätzlich haben wir im Berichtszeitraum in Kollaboration
mit Prof. Peter Lichter (DKFZ Heidelberg) die Methodik des
„large-scale gene profiling“ in der Abteilung etabliert und
eine umfassende Genexpressionsanalyse der verschiedenen
Stadien der Mehrstufenkarzinogenese der Maus durchgeführt.
Auch hier konnten wir eine Vielzahl von unbekannten
und bekannten Genen finden, die bisher noch
nicht im Zusammenhang mit Tumorgenese beschrieben
wurden, und als potentielle Onkogene oder Tumorsupressoren
angesehen werden können [28]. Die derzeit
laufenden Arbeiten konzentrieren sich zum einen auf die
Bestimmung des Expressionsmusters diese cDNAs in verschiedenen
Stadien der chemisch induzierten Hautkarzinogenese
(Papillome, Karzinome) als auch in Tumoren aus
anderen Geweben. Zum anderen untersuchen wir die Expression
der bisher isolierten, neuen Tumor-assoziierten
Gene der Maus in menschlichen Tumoren, um mögliche
neue, spezifische Markergene für diese Tumore zu etablieren.
Komplettiert werden diese Arbeiten durch funktionelle
Studien in Zellkulturen bezüglich Zellproliferation,
Apoptose, Migration und Invasion, als auch die Etablierung
von transgenen und knockout Mausmodelle, um den spezifischen
Beitrag dieser Gene zum Prozess der Tumorgenese
zu entschlüsseln.
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Abteilung A100
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