MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
Molekulargenetik des Mammakarzinoms (B055)
Priv.-Doz. Dr. Ute Hamann
Gastwissenschaftler
Prof. Rodney Scott (11/02 - 1/03) University of Newcastle,
Newcastle, Australien
Dr. Anna Jakubowska (7/03 -) Hereditary Cancer Center, Pomeranian
University, Sczcecin, Polen
Doktorand
Usman Rashid (5/02 -)
Technische Mitarbeiter
Antje Seidel-Renkert
Michaela Schleicher (- 9/02)
Karin Schüssler (2/03 -)
Michael Gilbert
Christian Baisch (11/01-8/03)
Brustkrebs (Mammakarzinom) ist die häufigste bösartige
Tumorerkrankung der Frau. Ungefähr jede zehnte Frau
erkrankt im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom.
Die meisten Mammakarzinome treten sporadisch
auf und entstehen durch zufällige, nicht vererbbare Veränderungen
in Genen. Etwa 5-10% der Mammakarzinome
beruhen auf einer genetischen Prädisposition, die
in Familien vererbt werden kann. Das Ziel unserer Arbeit
ist die Identifizierung von genetischen und nicht-genetischen
Faktoren, die an der Pathogenese des familiären
und sporadischen Mamma- und Ovarialkarzinoms beteiligt
sind. Die Identifizierung dieser Faktoren und ihrer Veränderungen
soll dazu beitragen, die Entstehung und Progression
des Mammakarzinoms besser zu verstehen sowie
die Früherkennung dieser Erkrankungen zu verbessern.
In Zusammenarbeit mit: J. Mollenhauer, A. Poustka, A. Benner,
DKFZ; H. Frenzel, H.U. Ulmer, Städtisches Klinikum Karlsruhe;
G. Bastert, Universitätsfrauenklinik Heidelberg; H.-P. Sinn, Pathologisches
Institut der Universität, Sektion Gynäkologische Pathologie,
Heidelberg; H. M. Bolt, Institut für Arbeitsphysiologie an
der Universität Dortmund; H. Brauch, C. Justenhoven, IKP,
Stuttgart; T. Brüning, V. Harth, B. Pesch, BGFA, Bochum; Y. Ko,
Med. Poliklinik, Bonn; H.-P. Fischer, Institut für Pathologie, Universität
Bonn; H. E. Wichmann, GSF-Forschungszentrum,
Neuherberg; K. Ickstadt, Fachbereich Statistik, Universität
Dortmund; S. Narod, University of Toronto, Kanada; N. K. Burki,
A. Amin, SKMCH, Lahore, Pakistan; J. Gronwald, J. Lubinski, Hereditary
Cancer Center, Sczcecin, Polen, Breast Cancer Linkage
Consortium
B055
Molekulargenetik des Mammakarzinoms
1 Molekulare Analysen des erblichen und earlyonset
Mammakarzinoms
Bis heute sind nur wenige Gene bekannt, deren Veränderungen
für Mamma- und Ovarialkarzinome prädisponieren.
Zu den wichtigsten Suszeptibilitätsgenen gehören BRCA1
(BReast CAncer gene 1) auf dem langen Arm von Chromosom
17 und BRCA2 (BReast CAncer gene 2) auf dem langen
Arm von Chromosom 13. Die Art und Häufigkeit von
BRCA1- und BRCA2-Keimbahnmutationen unterscheiden
sich stark in ethnischen Gruppen und Bevölkerungen. Bei
deutschen Mamma-/Ovarialkarzinomfamilien sind BRCA1-
Mutationen bei 20% ursächlich für die Erkrankung.
1.1 Anteil von BRCA1/2 am erblichen und earlyonset
Mammakarzinom in Deutschland
Um den Beitrag von BRCA2 an der Entstehung des erblichen
Mammakarzinoms zu bestimmen, wurden 68 deutsche
Familien in Mutationsanalysen einbezogen. Bei allen
Familien waren mindestens drei Familienmitglieder an einem
Mamma- oder Ovarialkarzinom erkrankt, mindestens zwei
davon vor dem sechzigsten Lebensjahr. Weiterhin waren
alle Familien negativ für eine BRCA1-Mutation. Für die Untersuchung
der gesamten kodierenden BRCA2-Gensequenz
wurden PCR-gestützte genetische Tests (SSCP, PTT, HA,
DHPLC, Primer Mismatch Tests, DNA-Sequenzierung) angewendet.
Die Analysen wurden an der konstitutionellen DNA
einer an einem Mammakarzinom erkrankten Patientin durchgeführt.
BRCA2-Mutationen wurden bei 12% der Mamma-
/Ovarialkarzinomfamilien festgestellt [1]. Bei 6% der Familien
waren Mammakarzinome, bei 6% Mamma- und Ovarialkarzinome
aufgetreten. Bei drei Mamma- und Ovarialkarzinomfamilien
lag die Mutation in der zentralen Genregion in
Exon 11, der sogenannten Ovarian Cancer Cluster Region
(OCCR) und bei drei Mammakarzinomfamilien außerhalb der
OCCR-Region. Es zeigte sich, dass BRCA2-Mutationen häufiger
bei Familien mit bilateralen Mammakarzinomen zu beobachten
waren als bei Familien mit unilateralen Mammakarzinomen.
Somit sind BRCA1/2-Mutationen nur bei einem
Drittel der deutschen Mamma-/Ovarialkarzinomfamilien
für die Entstehung der Erkrankung verantwortlich, was auf
die Existenz weiterer Suszeptibilitätsgene hinweist.
Da über die Häufigkeit von BRCA1/2-Mutatinen außer bei
Mamma-/Ovarialkarzinomfamilien wenig bekannt war, haben
wir 91 Patientinnen mit einer Diagnose von Brustkrebs vor
dem 41zigsten Lebensjahr (early-onset) einem Mutations-
Screening unterzogen. Bei 3,3% dieser Patientinnen wurde
eine BRCA1-Mutation und bei 2,2% eine BRCA2-Mutation
festgestellt [2]. Diese Ergebnisse zeigen, dass BRCA1
und BRCA2 in gleichem Maße zur Entstehung des earlyonset
Mammakarzinoms in Deutschland beitragen. Sie zeigen
auch, dass aus gesundheitspolitischer Sicht ein Mutations-Screening
bei Familien mit gehäuftem Auftreten von
Mamma- und Ovarialkarzinomen am sinnvollsten ist.
1.2 BRCA1-Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
Vorherige Studien haben gezeigt, dass die Mamma- und
Ovarialkarzinomerkrankungsrisiken in Abhängigkeit von der
Lage der Mutation im BRCA1-Gen variieren. Mutationen in
der 3´-Genregion waren mit einem niedrigeren Ovarialkarzinomrisiko
assoziiert als Mutationen außerhalb dieser Region.
Um die Evidenz für diese Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
zu erhärten, haben wir in einer großen multizentrischen
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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