MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
ist, ebensolche, die zur Identifizierung der BRCA1/2 Gene
als besonders geeignet ausgewählt worden waren, solche
Familien sind aber relativ selten. Das statistische Risiko nicht
besonders ausgewählter Populationen erwies sich als wesentlich
niedriger, etwa 55% bis zum Alter von etwa 70
Jahren. Derzeit läßt sich also das reale Risiko nach Identifizierung
einer BRCA1/2 Mutation nicht abschätzen, es kann
in Gegenwart derselben Mutation bei der einen Familie
hoch, bei der anderen niedrig sein. Offensichtlich wird die
Höhe des Risikos durch weitere genetische Faktoren determiniert
- sogenannter Modifikationsgenen. Die Existenz
solcher Modifikationsgene deutet sich auch durch zwei weitere
Phänotypen an: dieselbe BRCA2 Mutation bedingt in
manchen Familien Brustkrebsrisiko bei männlichen, in anderen
bei weiblichen Mitgliedern; und wiederum dieselbe Mutation
bedingt bei manchen Familien ausschließlich Brustkrebs,
bei anderen Familien treten aber auch andere Typen
von Krebs auf.
Da die sichere Bestimmung des Brustkrebsrisikos hohe
Bedeutung besitzt, wird intensiv nach Modifikationsgenen
gesucht. Zwei Möglichkeiten existieren: zum einen die genetische
Kopplungsanalyse, die aber gerade bei Genen mit
geringer oder variabler Penetranz problematisch ist. Zum
anderen die zytogenetische Analyse, die zunächst auf den
Nachweis zusätzlich konstitutioneller Chromosomenveränderungen
abzielt. So gelang uns kürzlich in Zellen von Hochrisiko-Patienten
mit BRCA2 Mutation erstmals der Nachweis
der Koexistenz von distaler 9p Chromosomeninstabilität.
Diese Patienten besitzen also bereits in ihren normalen Zellen
sowohl die BRCA2 Mutation wie auch die 9p Instabilität.
Sollte in distalen 9p einer der gesuchten Modifikationsfaktoren
lokalisiert sein? Gerade für die Klärung solcher Fragen
dürfte die etablierte Sequenz des Humangenoms als hervorragendes
Werkzeug dienen.
3. Fragile sites
Fragile sites sind nicht-zufällig verteilte instabile Chromosomenregionen,
die durch unterschiedliche Noxen, z.B. Tabakrauch,
induzierbar sind. Sie erscheinen bei mikroskopischer
Betrachtung von Chromosomen als Brüche. Die Reparatur
der entsprechenden DNA-Defekte ist gelegentlich
unvollständig, und es können genetische Schäden in der
Zelle entstehen. Über die molekulare Identität der entsprechenden
DNA-Sequenzen an den etwa 120 fragile sites
des humanen Genoms herrscht noch weitgehende Unklarheit.
Es ist ein Ziel unserer Arbeiten, diese DNA-Sequenzen
möglichst vollständig zu isolieren, zu charakterisieren,
und ihre vermutete Rolle bei der Entstehung humaner Krebserkrankungen
zu ermitteln. Wir haben hierzu ein genetisches
Verfahren ausgearbeitet, welches die Markierung und
Isolierung sämtlicher fragile site DNA-Sequenzen des humanen
Genoms ermöglichen wird.
Abteilung B030
Tumorgenetik
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Schwab, M., Claas, A., Savelyeva, L., BRCA2: A genetic risk
factor for breast cancer. Cancer Letters 175 1-8 (2002)
[2] Schwab, M., Amplified MYCN in human neuroblastoma: A
paradigm for the translation of molecular genetics to clinical oncology.
Ann. N.Y. Acad. Sci. 963, 1-11 (2002)
[3] *Godfried, M.B., *Veenstra, M., *v. Sluis, P., *Boon, K., *v.
Asperen, R., *Hermus, M.C., *v. Schaik, B.D.C., *Voute, T.P.A.,
Schwab, M., *Versteeg, R., *Caron, H.N. The N-myc and c-myc
downstream pathways include the cromosome 17q genes nm23-
H1 and nm23-H2. Oncogene 21, 2097-2101 (2002)
[4] *Spitz, R., *Hero, B., Westermann, F., *Ernestus, K.,
Schwab, M., *Berthold, F. Fluorescence in situ hybridization
analyses of chromosome band Ip36 in neuroblastoma detect two
classes of alterations. Genes, Chromosomes & Cancer 34:299-
305 (2002)
[5] Westermann, F., Schwab, M. Genetic parameters of neuroblastomas.
Cancer Letters 184, 127-147 (2002)
[6] Mädge, B., *Geisen, C., *Möröy, T., Schwab, M. Yaf2 inhibits
Myc biological function. Cancer Letters 193, 171-176 (2002)
[7] Zitzmann, S., *Ehemann, V., Schwab, M. Arginine-Glycine-
Aspartic Acid (RGD)-peptide binds to both tumor and tumor-endothelial
cells in vivo. Cancer Research 62, 5139-5143 (2002)
[8] Zitzmann, S., Askoxylakis, V., *Mier, W. Phagen-Display Bibliotheken:
mit viren auf der Suche nach neuen Targets. BIOforum
25, 490-491 (2002)
[9] *Berwanger, B., *Hartmann, O., *Bergmann, E., *Bernard,
S., *Nielsen, D., *Krause, M., *Kartal, A., *Flynn, D.,
Wiedemeyer, R., Schwab, M., *Schäfer, H., *Christiansen, H.,
*Eilers, M., Loss of a FYN-regulated differentiation and growth
arrest pathway in advanced stage neuroblastoma. Cancer Cell 2,
1-10 (2002)
[10] Matzner, I., Savelyeva, L., Schwab, M. Preferential integration
of transfected marker gene into spontaneously expressed
fragile sites of a breast cancer cell line. Cancer Letters 189, 207-
219 (2003)
[11] Wiedemeyer, R., Westermann, F., Wittke, I., *Nowock, J.,
Schwab, M. Ataxin-2 promotes apoptosis of human neuroblastoma
cells. Oncogene 22, 401-411 (2003)
[12] Praml, C., Saveleva, L., Schwab, M., Aflatoxin B Aldehyde
1
Reductase (AFAR) genes cluster at 1p35-1p36.1 in a region frequently
altered in human tumour cells. Oncogene 22, 4765-4773
(2003)
[13] Schwab, M., *Evans, A., Neuroblastoma – developmental
and molecular biology meet therapy design. Cancer Letters 197,
1 (2003)
[14] Schwab, M., Westermann, F., *Hero, B., *Berthold, F., Neuroblastoma:
biology and molecular and chromosomal pathology.
Lancet Oncology 4, 472-480 (2003)
[15] Wittke, I., Wiedemeyer, R., Pillmann, A., Savelyeva, L.,
Westermann, F., Schwab, M. Neuroblastoma-derived sulfhydryl
oxidase/quiescin6 family, regulates sensitization to Interferon
gamma-induced cell death in human neuroblastoma cell. Cancer
Research 63, 7742-52 (2003)
[16] *Sugihara, E., *Kanai, M., *Matsui, A., *Onodera, M.,
Schwab, M., *Miwa, M. Enhanced expression of MYCN leads to
centrosome hyperamplification after DNA damage in neuroblastoma
cells. Oncogene 23, 1005-1009 (2004)
[17] Schwab, M., MYCN in neuronal tumours. Cancer Letters
204, 179-187 (2004)