MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
3. Grid-Computing für die Bioinformatik
S. Frank, J. Moore, W. Tvarusko, M. Xu, R. Eils
Das Projekt Grid-Computing für die Bioinformatik beschäftigt
sich mit der Entwicklung und dem Betrieb von grid- und
clusterbasierten Softwarelösungen für die Bioinformatik. Im
Rahmen dieses Projektes wurde im letzten Jahr eine experimentelle
Clusterlösung aufgebaut, bestehend aus 20 Doppel-Prozessor
Rechnern (HP NetServers, 833Mhz, 1GB
RAM), die der gesamten Abteilung zur Abwicklung rechenund
ressourcenintensiver Rechenaufträge zur Verfügung
stehen. In diesem ersten Schritt kamen vor allem lokale
Programmablaufsteuerungsprogramme wie MPI und SGE
zum Einsatz. Die nächsten Schritte befinden sich zur Zeit
in der Entwicklung: Webservices erlauben unseren Kooperationspartnern
eine enge, auch programmatische Verzahnung
mit den innerhalb der Abteilung entwickelten Algorithmen
und Diensten. Basierend auf diesen Diensten entsteht
ein webbasiertes Portal, das den Zugang zu den Diensten
auch für externe Kooperationspartner der Abteilung
mittels eines Browsers ermöglicht.
Basis dieser Plattform ist Globus (www.globus.org), das
international am weitesten verbreitete Framework für Grid-
Computing. Dadurch ist die Anbindung der Infrastruktur
an die europaweiten Entwicklungen, vor allem an die im
HealthGrid (www.healthgrid.org) zusammengefassten Projekte,
wie dem BioGrid (biogrid.icm.edu.pl) oder dem European
Data Grid (eu-datagrid.web.cern.ch/eu-datagrid/)
gewährleistet.
Bereitgestellt werden Dienste für die Bereiche Data Mining,
Simulation und Bildverarbeitung: In Planung befinden sich
ein Projekt zur Abwicklung gridbasierter biologischer
Workflows, die einen Data-Mining-Prozess inklusive Daten-
Formatierung, Modell-Generierung und Fehler-Schätzung
automatisch auf das Grid verteilt, sowie ein Projekt zum
Aufbau einer gridbasierten Bilddatenbank, die der Abteilung
und den Kooperationspartnern das Ablegen, Annotieren
und Finden von biologischen Bilddaten erlaubt. Dies dient
vor allem auch dazu, die entwickelten Algorithmen für die
Objektdetektion, -registrierung, die Featureextraktion und
die Klassifikation von 2D, 3D und 4D-Bilddaten einer größeren
wissenschaftlichen Gemeinde zugänglich zu machen.
Ziel dieser Projekte ist es, die enge Vernetzung, die die
Abteilung mit ihren Kooperationspartner verbindet, auch
mit einer gemeinsamen Softwareinfrastruktur zu erweitern.
4. Modellierung und Simulation zellulärer
Systeme
Am Anfang der Betrachtung zellulärer Systeme steht die
Betrachtung der Kommunikation der Zelle mit ihrer Umgebung.
Mit der Weitergabe von Signalen reagieren Zellen
auf äußere Stimuli und ihre Fehlfunktion ist verantwortlich
für eine Reihe von bekannten Krankheiten. Experimentelle
Studien können ergänzt werden durch die Modellierung
und Simulation von Signalwegen basierend auf großen
Transduktions-Datenbanken.
Betreten wir den Zellkern, so müssen wir feststellen, dass
unser Wissen über die örtliche Verteilung der Signale und
ihre Verarbeitung gering ist. Das Verständnis von Designprinzipien,
die die Architektur des Zellkerns bestimmen, ist deshalb
von großem Interesse. Bildverarbeitungs- und Computergraphikwerkzeuge
zur quantitativen Bewertung mikroskopischer
Daten und die mathematische Modellierung
werden uns helfen, die Dynamik des Zellkerns während
Abteilung B080
Theoretische Bioinformatik
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
der Mitose zu verstehen. Werkzeuge zur mathematische
Modellbildung und Simulation werden auch bei der Interpretation
von FRAP-Experimenten eingesetzt, um auf diese
Weise die Organisationsprinzipien des molekularen Transports
im Interphasekern zu erforschen.
Neueste Fortschritte in der DNA-Microarray Technologie
erlauben es, den Expressionslevel vieler Gene im Kern synchron
zu messen, der sich über die Zeit hinweg als Reaktion
auf externe Stimuli ändert. Ausgehend von den genomischen
Daten, können Bayes’sche Netzwerke die Geninteraktion
auf Transkriptionsebene rekonstruieren; sogar auf
inverse und quantitative Weise.
Ein weiterer Schritt hin auf eine systematische Beschreibung
der Zelle ist die zelluläre Lokalisierung und Morphologie der
Proteinsynthese bei unterschiedlichen Bedingungen. In
Hochdurchsatzexperimenten wird unter Verwendung von
Neuronalen Netzen zur Bildklassifikatoren bei tausenden von
unbekannten Proteinen eine automatische Zuordnung versucht.
Die identifizierten Proteinsysteme werden als Netzwerke
modelliert und mit dem Verhalten und der Topologie
von gut verstandenen metabolischen Netzwerken assoziiert.
Infolge der Vielzahl an neu generierten biologischer Daten
werden Modellierungs- und Simulationstechniken eine
Schlüsselrolle beim Verständnis zellulärer Systeme und ihrer
Interaktionen spielen.
4.1. Dynamik des Zellkerns
C. Athale, C. Bacher, M. Eigel, D. Gerlich, B. Kalbfuss,
C. Kappel, D. Volz, R. Eils
Kooperationen: Jan Ellenberg, EMBL Heidelberg; Peter Lichter,
Abteilung Molekulare Genomanalyse, DKFZ; Kevin Sullivan,
Scripps Research Institut, San Diego, CA, USA; David Spector,
Cold Spring Harbour Laboratories, NY, USA; Tom Misteli, NCI,
NIH, MD, USA.
Dynamische Prozesse im Zellkern während der Interphase
und der Zellteilung sind von besonderer Bedeutung. Die
Organisationsprinzipien des molekularen Transports im Interphasekern
sind der Fokus eines Projekts, während ein anderes
sich mit dem Zusammenbruch [2] und der Rekonstruktion
des Zellkerns während der Zellteilung beschäftigt.
Transport-Phänomene im Interphasekern
Beim Studium der Transportdynamik von fluoreszierenden
Molekülen im Kern wurden die Prinzipien der nuklearen Architektur
untersucht. Der letzte Modellierungsansatz konnte
zeigen, dass Annahmen von durchmischten Kompartimenten
mit entsprechenden quantitativen Daten gut übereinstimmen,
im Widerspruch zu älteren Modellen. Um diese
Widersprüche zu lösen, sind wir dabei, diese Modelle zu
verbessern, indem wir auch anisotrope Effekte berücksichtigen.
Dies erfordert allerdings Daten höherer Auflösung.
Unserer Ansatz führt auf zweierlei Probleme, die wie folgt
beschrieben werden:
a) Das Vorwärts-Problem
Ausgehend von biologischen Erkenntnissen der Chromatinverteilung
im Interphasenkern werden verschiedene Szenarien
der Ausgleichsdynamik nach FRAP-Einwirkung simuliert
und mit experimentellen Daten verglichen. Approximativ
lässt sich diese Dynamik mit dem mathematischen Modell
einer Diffussionsgleichung ansetzen, die diese Dynamik beschreibt.