MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
Abb. 1 Biomarker in der Humankarzinogenese zur Anwendung in
der molekularen Epidemiologie und in klinischen Studien [1].
Publikationen (* = externer Koautor)
[1] Bartsch, H.: Studies on biomarkers in cancer etiology and
prevention: a summary and challenge of interdisciplinary research.
Mutation Research 462 (2000) 255-279.
[2] Nair, U., Bartsch, H., Nair, J.: Meeting Report: Prevention of
degenerative diseases; clues from studies understanding oxidative
stress. Mutagenesis 18 (2003) 477-483.
[3] *Tudek, B., *Boiteux, S., *Bebenek, K., *Shinagawa, H.,
*Ciesla, Z., Bartsch, H., *Janion, C., *Laval, J., *van Zeeland,
A.A., *Mullenders, L.F.H., *Szyfter, K., *Collins, A., *Kruszewski,
M.: Meeting Report 32nd Annual Meeting of European Environmental
Mutagen Society DNA Damage and Repair Fundamental -
Aspects and Contribution to Human Disorders. DNA Repair 2
(2003) 765-781.
Chemoprävention (C010-2)
C. Gerhäuser, N. Frank, R. Hussong, C. Xie, E. Bertl,
L. Pan, G. Pappa, S. Sittimonchai, K. Klimo, J. Knauft,
R. Peichl, B. Mosterman, M. Lichtenberg, S. Flipo
Zusatzfinanzierung: Wissenschaftsförderung der Deutschen
Brauereiwirtschaft e.V.:1999 - 2001 Dr. C. Gerhäuser/Prof. H.
Becker (Uni Saarbrücken); 2002 - 2003 Dr. C. Gerhäuser/Prof. H.
Becker (Uni Saarbrücken);2003 - 2004 Dr. C. Gerhäuser/Prof. H.
Becker (Uni Saarbrücken)/Prof. W. Back (TU München); BMBF
Nutrition-Net: 2002 -2005 Dr. C. Gerhäuser/Dr. N. Frank; EU
Seahealth: 2003 - 2005 Dr. C. Gerhäuser/ Dr. N. Frank; DFG
Flavo-Net:2003 - 2005 Dr. C. Gerhäuser/Dr. N. Frank
1. Identifizierung und Entwicklung neuer
chemopräventiver Verbindungen:
Programmüberblick
Die Krebsentstehung, die grob in die Initiations-, Promotions-,
und Progressionsphase unterteilt wird, kann als kontinuierliche
Anhäufung von genetischen oder biochemischen
Zellschäden angesehen werden. Zur Identifizierung und
Beurteilung neuer krebs-chemopräventiver Naturstoffe und
synthetischer Verbindungen wurden in den Schwerpunktbereichen
Metabolismus, Antioxidantien, Hemmung der Tumorpromotion,
der Zellproliferation und von Entzündungsprozessen
verschiedene Testmodelle als Markersysteme für
chemopräventive Aktivität im Labor etabliert [1]. Diese Modelle,
die meist im 96-Lochplatten-Format mit Enzympräparationen
oder in Zellkultur mit photometrischer, fluorimetrischer
oder radioaktiver Endpunktbestimmung durchgeführt
werden, ermöglichen die Untersuchung einer großen
Anzahl von Proben in kurzer Zeit (1-3 Tage), ohne
Abteilung C010
Toxikologie und Krebsrisikofaktoren
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
dass wie im High-Throughput-Screening die Kontrolle über
substanzspezifische Charakteristika (z.B. Löslichkeit, toxische
Effekte) verloren geht. Vorteile sind ein geringer
Substanzbedarf, einfache Durchführung, vergleichbar geringe
Kosten, und die Generation von Daten in computerisierter
Form, die eine schnelle, halbautomatische Auswertung
der Ergebnisse ermöglichen. Als Link zwischen Kurzzeit in
vitro und Langzeit in vivo Modellen wurde ein Maus Brustdrüsen
Organkulturmodell (Mouse Mammary Gland Organ
Culture Model, MMOC) eingesetzt. Diese Kombination ermöglicht
die Auswahl der erfolgversprechendsten Substanzen
für in vivo Untersuchungen [2].
2. Identifizierung neuer Leitstrukturen
In Zusammenarbeit mit R. W. Owen (DKFZ), C. Zidorn, R.
Spitaler, H. Stuppner, E.-P. Ellmerer-Müller (Institut für Pharmazie
und Organische Chemie, Universität Innsbruck), und N.B. Perry
(Department of Chemistry, University of Otago, Dunedin, New
Zealand), E. Wollenweber (Technische Universität, Darmstadt),
und F. Stevens (Oregon State University, Corvallis, OR, USA), H.
Becker (Universität des Saarlandes, Saarbrücken), und H.
Dietrich ( Institut für Ökologie und Getränkeforschung, Forschungsanstalt
Geisenheim), F. D. Horgen (Hawaii Pacific University,
Honolulu, Hawaii), K. Dittmann und M. Hamburger (Institut
für Pharmazie, Friedrich-Schiller-Universität Jena).
In den oben beschriebenen Testsystemen wurden Naturstoffe
und synthetische Analoge, Extrakte und Subfraktionen
von Nahrungsbestandteilen (z.B. Apfelsaft,
Johannisbaumbrot-Extrakt Caromax®, Schwarzwurzel Scorzonera
hispanica L., Bier), Heilpflanzen (z.B. Iris germanica
L., Humulus lupulus L., Salvia militiorrhiza Bunge), Algen (z.B.
Gracilaria salicornica, Dictyota, Fucus vesiculosus), Schwämmen
(z.B. Spirastrella vagabunda, Cacospongia), Pilzen und
Lebermoosen getestet.
Apfelsaft ist reich an Phenolkarbonsäuren (z.B. Chlorogensäure).
Darüber hinaus finden sich im Apfelsaft Catechine,
spezifische Chalcone (Phloretin Glycoside), und Flavonoide
(Quercetin Glycoside). Wir konnten zeigen, dass Apfelsaft-
Extrakte und Fraktionen in einem Konzentrationsbereich
unter 10 µg/ml ein starkes antioxidatives Potential gegenüber
Peroxyl- und Superoxid Anion-Radikalen besitzt, die
in der Krebsentstehung von Bedeutung sind. Außerdem
konnte durch die Hemmung des Phase I Enzyms Cyp1A1
ein Einfluss auf die Aktivierung von Karzinogenen sowie
über die Inhibition der Aromatase (Cyp 19) eine anti-östrogene
Wirkung nachgewiesen werden. In höheren Konzentrationen
hemmten einige Fraktionen auch die Cyclooxygenase
1 (Cox-1), hatten jedoch nur wenig Einfluss auf
die Proliferation verschiedener Kolonkarzinomzelllinien.
Weitere Untersuchungen der Wirkmechanismen und der
chemopräventiven Wirksamkeit in einem genetischen Darmkrebsmodell
in Min Mäusen sind geplant (finanziert durch
das BMBF Netzwerk-Projekt Nutrition-Net).
Ein ähnliches Wirkprofil wie beim Apfelsaft konnten wir bei
Fraktionen des Johannisbrotbaums (Caromax®) beobachten,
für die als Inhaltsstoffe Gallussäure und Gallotannine,
einfache Phenolkarbonsäuren wie Zimtsäure, sowie Flavonoide
(Myricetin und Quercetin Glykoside) beschrieben wurden
[3]. Bei der anti-oxidativen Wirkung bzw. der Hemmung
von Cyp1A und der Aromatase dominierten die Gallussäure,
die 42% (1.6g/kg) der extrahierbaren Polyphenole ausmachte,
und die Flavonoide (26%), während die übrigen
Inhaltsstoffe weniger aktiv waren.
Tyrolobibenzyle aus der Schwarzwurzel stellen eine neue
Klasse von Naturstoffen dar, erwiesen sich im Screening