MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
1. Biostatistische Auswertung von Genom- und
Proteom-Daten (C060-01)
A. Benner, C. Ittrich, A. Kopp-Schneider, W. Rittgen,
L. Edler
In Zusammenarbeit mit: P. Lichter, S. Joos, A. Poustka, S. M.
Klauck, W. Huber, F. Lyko, M. Deichmann, U. Hamann, P.
Schmezer, O. Popanda, S. Suhai, H.-W. Thielmann, H. Bartsch,
A. Risch, H. Dally, W. Schmid, M. Kenzelmann, DKFZ. G. Sawitzki,
Univ. Heidelberg; B. Lausen, T. Hothorn, Univ. Erlangen;
M.Vingron, MPI, Berlin; M. Schwarz, Univ. Tübingen; U. Gundert-
Remy, H.-B. Richter-Reichhelm, A. Oberemm, Bundesinstitut für
Risikobewertung (BfR), Berlin; P.J. Kramer, M. Kröger, Merck
KGaA, Darmstadt; H.-J. Ahr, G.Scholz, H. Ellinger-Ziegelbauer,
Bayer Health Care AG; H. Döhner, Univ. Ulm; B. S. Kim, Yonsei
University, Seoul, Korea.
Genom- und Proteom-Daten unterscheiden sich von traditionellen
Daten der experimentellen Krebsforschung in entscheidenden
Punkten. Einer davon betrifft das Verhältnis
zwischen dem Aufwand an Experimentierzeit und dem Umfang
der erhaltenen Datenmenge. Während man für herkömmliche
biomedizinische Daten eine relativ lange Zeit
zur Produktion weniger aussagekräftiger Daten benötigte,
erlauben die neuen Verfahren der Microarraytechnik und
der 2D-Gelelektrophorese die Erzeugung riesiger Datenmengen
in der Größenordnung von 10 4 -10 5 Einträgen in
sehr kurzer Zeit, wenn die Systeme einmal etabliert sind.
Diese grundsätzliche Veränderung in der Beziehung zwischen
biomedizinischem Experiment und der Produktion
quantitativer Daten rückt die Bedeutung der Versuchsplanung
weiter in den Vordergrund und stellt neue Herausforderungen
an die biostatistische Forschung. Demzufolge
befasst sich die Einheit jetzt intensivst mit der Entwicklung
statistischer Methoden zur Identifikation differentiell exprimierter
Gene unter verschiedenen Bedingungen (z. B. Tumor-
und Normalgewebe), mit der Bestimmung einer minimalen
Kombination von Genen, die zwischen solchen Bedingungen
diskriminiert, mit der Identifikation von Gen-Clustern,
deren Expressionsniveaus korreliert sind, und mit
neuen Cluster-Verfahren, die erlauben, neue Subgruppen
C060
Biostatistik
auf der Grundlage der Genexpression zu finden. Insbesondere
wurden Methoden zur Fallzahlschätzung für Genexpressions-
und Proteomanalysen entwickelt und ROC-Modelle
als Verfahren zur Adjustierung bezüglich möglicher
Confounder etabliert. Tabelle 2 gibt einen Überblick zur
Zusammenarbeit mit experimentellen Gruppen und der Anwendung
statistischer Verfahren im Berichtszeitraum. Beispielhaft
werden fünf Teilprojekte herausgehoben, die aufzeigen,
wie die biometrische Methodik nutzbringend für
die Lösung von Klassifikations- und Vorhersageproblemen
der molekularen Medizin angewendet werden kann, wenn
hochdimensionale Daten vorliegen.
Genomweites Screening für die Untersuchung genomischer
Veränderungen (Deletion, Trisomie etc.). Ig-VH-Mutation
und genomische Imbalancen wurden in einer Kohorte von
300 Patienten bestimmt auf das Vorliegen prognostischer
genomischer Faktoren. Überlebensbäume und Ensemble
Methoden angewandt auf dieselben erlaubten die Bestimmung
derartiger Faktoren [69,75].
Identifizierung und Prävalidierung von hepatozellulären
Biomarkern zur Erfassung und Prädiktion toxischer und kanzerogener
Wirkungen von chemischen Stoffen. Ein herkömmlicher
Bioassay der chemisch induzierten Hepatokanzerogenese
in der Ratte wurde verwendet, um durch den
vergleichenden Einsatz ausgewählter Methoden der molekularen
Toxikologie die Möglichkeit der Identifizierung von
frühen Biomarkern zu demonstrieren, die eine Prädiktion
klassischer toxikologischer Endpunkte einschließlich der Kanzerogenität
erlauben. Die Etablierung in einem Kurzzeit-
Kanzerogenitätstests würde einen Beitrag zur Reduzierung
von belastenden Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Labornagern
leisten. Die Erfassung der transkriptionellen Veränderungen
erfolgte mit Affymetrix-Chips, Veränderungen in
der Proteinexpression wurden mit 2D Gelelektrophorese
und SELDI-TOF Analysen aufgezeigt. Wir erarbeiteten die
methodische Grundlagen und Algorithmen zur Qualitätskontrolle
und biometrischen Auswertung der bei den Projektpartnern
Bayer AG, BfR und Merck KGaA erhobenen Genexpressions-
und Proteinintensitätsdaten. Schwerpunktmäßig
Tabelle 2: Statistische Methoden für Molekulargenetische Studien
Thema Statistisches Verfahren Zitat
Dodecamer Verdopplung des HOPA A-Gens und Fall-Kontroll Studie, [1]
Autismus, mentaler Retardierung und Schizophrenie; Allelhäufigkeitsanalyse [2]
MPO-463 G3A Polymorphism als Risiko/Schutzfaktor Fall-Kontroll Studie, [14]
beim Bronchialkarzinom multiple logistische Regression
Prognostische Marker beim resezierbaren Bronchialkarzinom multivariate Regression [72]
zur Stratfikation in Studien zur Wirkung von Lektinen für Überlebenszeiten
PTEN/MMAC1-Expression beim Melanom Häufigkeitsanalyse [15]
CYP3A4*1B Allel als Risikofaktor für NSCLC logistische Regression [13]
Microarrays für die Prävalenz einer Onkogenamplifikation
bei Kopf-Hals Tumoren
statistische Genomanalysen [37]
BRCA2 Keimbahnmutationen in erblichen gynäkologischen Tumoren Korrelationsanalyse [45]
Korrelation genomischer Veränderungen mit klinischen Ergebnissen beim Korrelationsanalyse [55]
Mantelzell-Lymphom: VH-Mutationsstatus und VDJ Strukturveränderung Überlebenszeit-Analyse [56]
Genexpression im Ependymom in Beziehung zu klinischen Faktoren Statistische Genexpressionsanalyse [67,86]
Expression von Zellzyklus- und Apoptosegenen Statistische Genexpressionsanalyse [68]
Genomische Targets der Knochenmarksrepopulation Häufigkeitsanalyse [74]
Prognostische Marker beim Medulloblastom Überlebenszeitanalyse [85]
Basale Gentranskription in Relation zu Promoteraktivität Brier Score, Genselektion [92]
CYP1A1 Genexpressionregulation durch TCDD Statistische Genexpressionsanalyse [96]
Kapillarelektrophorese genomischer DNA beschreibende Statistik [98]
Identifikation von RCT-Genen für Mikrosatellite Mutationen statistisches Modell, Metaanalyse [103]
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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