MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt F
Infektion und Krebs
M. Winnefeld: Subzelluläre Lokalisation und posttranslationelle
Modifikation des small glutamine-rich TPR-containing protein
(SGT) in mitotischen Zellen. Diplom, Fachbereich Biologie/Chemie,
Universität Bremen (2002)
S. Olijslagers: Gene therapeutic application of the Chicken Anemia
Virus-derived protein Apoptin. Dissertation, Medizinische
Fakultät, Universität Heidelberg (2003)
S. Lang: Rekombinante Parvoviren in der Gentherapie von Krebs:
Vektorcharakterisierung und Analyse der Wirksamkeit. Dissertation,
Naturwissenschaftlich-Mathematische Gesamtfakultät der
Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg (2003)
S. Lachmann: Funktionelle Bedeutung der Protein-Kinase Cη im
Infektionszyklus des autonomen Parvovirus Minute Virus of Mice.
Dissertation, Naturwissenschaftlich-Mathematische
Gesamtfakultät der Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
(2003)
V. Eichwald-Daeffler: La protéine non-structurale NS2 du
parvovirus minute de souris (MVMp) joue un rôle clé dans la production
et la libération de virions infectieux. Dissertation, Faculté
des Sciences de la Vie, Université Louis Pasteur, Strasbourg
(2003)
S. Bölz: Characterisation of recombinant parvoviruses in comparison
with their corresponding natural viruses. Diplom, Department
of Biotechnology, Mannheim University of applied sciences (2003)
N. Schwinn: Mögliche zytosolische Partner des Mannose-
Rezeptors in Mikroglia. Diplom, Naturwissenschaftlich-Mathematische
Gesamtfakultät der Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
(2003)
F. Hahne: Rekombinante parvovirale Vektoren für die Expression
RNAi-vermittelnder hsgt-spezifischer shRNAs. Diplom, Fakultät
für Biowissenschaften der Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg
(2003)
B) Infektionsbiologie und Krebstherapeutische
Nutzung von Parvoviren (F010-02)
J.R. Schlehofer, J. Aldinger, C. Boeke, M. Ehrbar,
E. Gueckel, A. Hartkopf, S. Hoecker, K. Kiehl, R. Koch,
Y. König, A. Köylü, B. Kohlhoff, M. Leuchtenberger,
R. Ly, D. Markur, S. Mehrle, J. Pochhammer,
S. Poltermann, K. Till, D. Weiß, C. Wenig,
K. Zscheppang
In Zusammenarbeit mit: Jean Rommelaere, Laurent Deleu, Jan
Cornelis, Brigitte Schlehofer, Evelyn Kludt, Iris Hettinger, Jürgen
Wahrendorf, DKFZ; Karsten Geletneky, Neurochirurgische Universitätsklinik;
Waltraut Eggert-Kruse, Universitäts-Frauenklinik;
Magnus von Knebel Doeberitz, Abt. Molekulare Pathologie; Paul
Schnitzler, Hygiene Institut, Abteilung Virologie, Universität
Heidelberg; Marta Herrero, Neurochirurgische Universitätsklinik,
Freiburg i. Br.; Volker Rohde, Urologische Universitätsklinik,
Gießen; Gernot K. Beisler, Gynäkologe, Bad Wildbad-Calmbach;
Keng-Ling Wallin, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden;
Theodoros Agorastos, Sophia Chrysaphi, B’ Universitiy Clinic OB/
GYN, Hippokrateion Hospital, Thessaloniki, Griechenland, E.
Armbruster, Gynecology and Obstetrics Department, Faculty of
Medicine, University of São Paulo, and Human Genetics Sections
of the Butantan Institute São Paulo, Brasilien
Zusatzfinanzierung: DFG (EG 71/2-1; SCHL 203/11-1)
Graduiertenkolleg 793 (”Epidemiology of communicable and
chronic, non-communicable diseases and their interrelationships”)
1) Infektiologie, tumorsuppressive Eigenschaften
und Pathologie Adeno-assoziierter Viren (AAV)
a. Biologie und klinische Bedeutung der genitalen
AAV-Infektion
Adeno-assoziierte Viren haben - wie andere Parvoviren auch
- tumorhemmende Eigenschaften [1]. Der Infektion mit
diesen Helfervirus-abhängigen Viren kann bislang kein Krankheitsbild
zugeordnet werden, allerdings liegen systematische
Abteilung F010
Tumorvirologie
Untersuchungen zur möglichen Rolle von AAV bei chronischen
Störungen oder Erkrankungen nicht vor. In Abwesenheit
eines Helfervirus wird - zumindest in Zellkultur - das
AAV- Genom ins zelluläre Genom in einem relativ spezifischen
Locus auf Chromosom 19 integriert, wodurch AAV
als Gen-Vektor geeignet ist.
Zur Klärung der natürlichen AAV-Infektion wurde die persistierende/latente
genitale Infektion genauer untersucht,
da wir in den vorangegangenen Jahren AAV relativ häufig
in menschlichem Genitalgewebe nachgewiesen hatten
(Uterus- und Hodengewebe, Zervixabstriche, Sperma).
Eine mögliche Bedeutung der AAV-Infektion in der
Schwangerschaft wurde in Kooperation mit einem Gynäkologen
und der Arbeitsgruppe Umweltepidemiologie des
DKFZ in einer prospektiven Kohortenstudie (AAVIS-Studie)
untersucht. In dieser Studie wurden Daten zur Anwesenheit
von AAV-DNA im Fruchtwasser, zum AAV Antikörper-
Status während der Schwangerschaft sowie zum klinischen
Verlauf der Schwangerschaft erhoben, um einen möglichen
Einfluß der AAV-Infektion auf die Schwangerschaft zu prüfen.
AAV-DNA konnte in 38% der Fruchtwasserproben nachgewiesen
werden. Perinatale Komplikationen (vorzeitiger Blasensprung,
Gestose, Placentadysfunktion) wurden bei 41%
der Frauen mit AAV-DNA-positiver Amnionflüssigkeit beobachtet,
während diese Komplikationen bei AAV-DNA-negativem
Fruchtwasser nur bei 26% der Schwangeren auftraten.
Frühgeburten waren doppelt so häufig bei Frauen mit
AAV-DNA-positivem Fruchtwasser, und AAV-DNA-positive
Frauen hatten häufiger Fehlgeburten in der Anamnese. Es
war keine Assoziation von AAV-DNA-Nachweis mit Blutung,
vorzeitigen Wehen, Mißbildung oder Totgeburt nachweisbar.
Andere Schwangerschafts-assoziierte Infektionen (Chlamydien-,
Bakterien-, Virusinfektionen, Toxoplasmose) waren
seltener bei positivem AAV-DNA-Nachweis als bei nichtinfiziertem
Fruchtwasser.
In dieser Studie bestätigte sich auch die relativ erhöhte
Seroprävalenz (57%) von AAV-Antikörpern in der Frühschwangerschaft.
Allerdings variierte die Antikörperprävalenz
im Lauf der Schwangerschaft, sowohl individuell als
auch für die Population: Zum Entbindungszeitpunkt waren
Antikörper gegen AAV nur in 41% der Fälle nachweisbar.
Der Nachweis von IgM-Antikörpern im Neugeborenenserum
(18/262) bestätigte unsere frühere Hypothese einer inutero-Infektion
des Feten mit AAV. (Ob dies klinische Konsequenzen
hat, konnte im Rahmen der AAVIS-Studie nicht
untersucht werden.)
In weiteren Studien zur AAV-Infektion in der Schwangerschaft
wurden auch Trophoblasterkrankungen untersucht.
Proben von Blasenmolen, Chorion-Karzinomen sowie
Spontanaborten wurden auf AAV-DNA untersucht.
Dabei wurde AAV-DNA in 28 von 49 Blasenmolen, in 4
von 14 Chorio-Karzinomen und in 11 von 15 Fehlgeburten
detektiert [2].
Die Daten belegen die Infektion embryonaler Zellen mit
AAV und unterstützen die Vermutung einer möglichen Rolle
von AAV bei Schwangerschaftskomplikationen, sowie bei
Fehlgeburten und Trophoblasterkrankungen.
Hingegen konnte in Materialien von embryonalen Tumoren
keine AAV-DNA nachgewiesen werden.
Da AAV ein Helfervirus-abhängiges Parvovirus ist, wurden
die Fruchtwasserproben (AAVIS-Studie, s.o.) zusätzlich auf
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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