MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt B
Funktionelle und Strukturelle Genomforschung
Publikationen ( * = externer Koautor)
[1] *Ammenwerth E, *Haux R, *Kulikowski C, Bohne A,
*Brandner R, *Brigl B, *Fischer G, *Garde S, *Knaup P,
*Ruderich F, *Schubert R, *Singer R, *Wolff AC. Medical
Informatics and the quality of health: new approaches to support
patient care - findings from the IMIA Yearbook of Medical
Informatics 2003. Methods of Information in Medicine 42 (2003)
185-189.
[2] Bohne A, *Schwiemann J. Entwurf und Realisierung einer
Web-basierten Verknüpfung einer Literaturdatenbank mit einem
Bestell- und Recherchesystem. Bibliothek 26 (2002) 73-76.
[3] Bohne-Lang A, Lohmann KK. Statistische Analyse der
Eindeutigkeit einer Kombination von Jahrgang, Bandnummer und
Anfangsseite von Publikationen anhand der PubMed-Einträge
von 2001. Bibliotheksdienst 1 (2003) 65-69.
[4] von der Lieth CW. Expanding Proteomics to Glycobiology. In:
Pacific Symposium on Biocomputing 2002, Vol. 7. R. B. Altman, A.
K. Dunker, L. Hunter, K. Lauderdale, T. E. Klein (Eds.), World Scientific
Publishing, London (2002) pp. 283-284.
[5] Loß A, *Bunsmann P, Bohne A, Loß A, *Schwarzer E, *Lang
E, von der Lieth CW. SWEET-DB: an attempt to create annotated
data collections for carbohydrates. Nucl Acids Res 30 (2002)
405-408.
[6] von der Lieth CW, Bohne-Lang A, Lohmann KK.
Datenbanken und Bioinformatik-Werkzeuge für die Glykobiologie.
Biospektrum 9 (2003) 635-638.
[7] Bohne A, von der Lieth CW. Glycosylation of proteins: a computer-based
method for the rapid exploration of the conformational
space of N-Glycans. In: Pacific Symposium on Biocomputing
2002, Vol. 7. R. B. Altman, A. K. Dunker, L. Hunter, K. Lauderdale,
T. E. Klein (Eds.), World Scientific Publishing, London (2002)
pp. 285-296.
[8] Frank M, Bohne-Lang A, *Wetter T, von der Lieth CW. Rapid
generation of a representative ensemble of N-glycans conformations.
In silico Biol 2 (2002) 427-439.
[9] Lohmann KK, von der Lieth CW. Glyco-Fragment: a Web tool
to support the interpretation of mass spectra of complex carbohydrates.
Proteomics 3 (2003) 2028-2035.
[10] Lütteke T, Frank M, von der Lieth CW. Data mining the protein
data bank: automatic detection and assignment of carbohydrate
structures. Carbohydr Res 339 (2004) 1015-1020.
[11] Frank M, Gutbrod P, Hassayoun C, von der Lieth CW. Dynamic
molecules: molecular dynamics for everyone. An internetbased
access to molecular dynamic simulations: basic concepts. J
Mol Modeling 9 (2003) 308-315.
[12] Lütteke T, Krieg P, Furstenberger G, von der Lieth CW. LOX-
DB - a database on lipoxygenases. Bioinformatics 19 (2003)
2482-2483.
Molecular Modeling (Ktr 12473)
C.-W. von der Lieth, M. Frank, K. Bettinger,
C. Hassayoun
In Zusammenarbeit mit: M. Wießler, H.-C. Kliem, E. Frei, J.
Kleinschmidt, K. Braun, J. Debus , P. Krieg, G. Fürstenberger, V.
Schirrmacher (DKFZ); J.F.G. Vliegenthart, Bijvoet Center for
Biomolecular Research, Universität Utrecht, Niederlande; H.-J.
Gabius, H.-C. Siebert, Tierärtzliche Fakultät, LMU München, T.K.
Lindhorst, Universität Kiel.
Zusatzfinanzierung: DFN-Projekt (B919, C.-W. von der Lieth);
Dynamische Moleküle: Darstellung und Analyse der Dynamik von
biologischen Makromolekülen per Internet; 1 Postdoc (M. Frank),
versch. HiWis; 1 Linux Rechner-Cluster (Teilfinanzierung);
01.06.01 - 30.06.03.
3D Struktur in Lösung
Die möglichst genaue Kenntnis der dreidimensionalen (3D)
Struktur von biologisch aktiven Verbindungen und deren
Flexibilität und Dynamik in Lösung ist oft der entscheidende
B090
Zentrale Spektroskopie
Schlüssel zu einem tieferen Verständnis ihrer Wirksamkeit.
Mit multidimensionalen NMR-Techniken und effektiven Modellierungsprogrammen
(Kraftfeldberechnung) ist es möglich,
die räumliche Strukturen und Dynamik von Molekülen
in Lösung zu untersuchen [1].
Die rasche Entwicklung der Computertechnologien erlaubt
es, das dynamische Verhalten von zunehmend größeren
molekularen Ensembles unter Berücksichtigung der jeweiligen
physiologischen Bedingungen zu simulieren. Zur Auswertung
werden effiziente Werkzeuge benötigt, die eine
weitgehend automatische Analyse der anfallenden riesigen
Datenmengen erlaubt. Das in der Arbeitsgruppe entwickelte
Programm CAT (Conformational Analysis Tools) [2] ermöglicht
eine detaillierte Analyse dynamischer Vorgänge
innerhalb biologischer Markromoleküle und deren Wechselwirkungen
untereinander.
Intensive Studien zum Abtasten des konformationellen Raumes
von flexiblen Molekülen wurden mittels Molekular-Dynamik
Simulationen an Glykodendrimeren und N-Glykanen
durchgeführt [2-4]. Um aussagekräftige Beschreibungen
des dynamischen Verhaltens von sehr beweglichen Molekülen
zu erhalten, erwies es sich als notwendig, neue Möglichkeiten
zur Beschreibung der Aufenthaltswahrscheinlichkeiten
von funktionellen Gruppen zu entwickeln.
Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen
Die Untersuchung biologischer Kommunikationsprozesse
stellt einen viel versprechenden Ansatz dar, um Erkenntnisse
aus der Grundlagenforschung in eine rationale Entwicklung
von neuen Strategien zur Diagnose und Therapie von
Krebserkrankungen einzubringen. Zunehmend zeigt sich
auch, dass Kohlenhydratstrukturen spezifische Träger biologischer
Informationen sind. Sie werden mit membrangebundenen
Proteinen oder Lipiden gekoppelt, die wesentliche
Komponenten der Zelloberfläche darstellen. Die Glykoproteine
und Glykolipide sind somit besonders exponiert
und wirken bei Zell-Zell und Zell-Matrix Erkennungs- bzw.
Signalprozessen mit (Entzündung, Virus-Infektion, Metastasierung).
Die Bindung von Kohlenhydraten an Modell-Lektinen wurde
mittels 1H-NMR-Experimenten (Transfer-NOE) und verschiedenen
Methoden des Molecular Modeling untersucht
(Homologie-Modelierung, Berechnung der Wechselwirkungsenergien,
systematische Konformationssuche, usw.)
[5,6].
Experimentell wurde gefunden, dass allein der Austausch
der Aminosäure Serin-200 der Hemagglutinin-Neuraminidase
die funktionale Aktivität des Newcastle Disease Virus entscheidend
beeinflusst [7]. Mittels intensiver molekulardynamischer
Simulationen gelang es, die durch den Austausch
einer Aminosäure veränderten dynamischen und sterischen
Eigenschaften auf atomarer Ebene zu verstehen. Der
Punkt-Mutation Serin → Prolin bewirkte eine Umlagerung
einer Schleife der Proteinrückgrats in der Nähe des enzymatisch
aktiven Zentrums der Neuraminidase und erschwert
dadurch der Zugang von Kohlenhydratstrukturen.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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