MDCK-MRP2 - Dkfz

200
Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
pression (im Thymus) bestimmter, aber nicht aller p53-abhängigen
Gene hervorruft. Dies ist eine der ersten in-vivo-
Arbeiten zur Bedeutung spezifischer p53-Modifikationen
(hier: Phosphorylierung von Ser18) für die Transkription
spezifischer Gene [8]. Diese Arbeiten werden in Mausstämmen
mit verschiedenem p53-Status fortgesetzt.
- Die Bedeutung einer Spliceform eines Transkriptionsfaktors
(Crem tau) für die Spermienentwicklung wurde
in einem Maus-KO-Modell untersucht (G.Schütz). Diese
Spliceform des Transkriptionsfaktors erwies sich als entscheidend
für die Entwicklung runder Spermatiden zu
Spermien: die entsprechende Expression von Genen fehlte,
die Mausmännchen waren wegen des Fehlens dieses
notwendigen Entwicklungsschritts steril [9].
- In weiteren Zusammenarbeiten werden zur Zeit Genexpressionsuntersuchungen
zu beteiligten Mechanismen
beim Schlaganfall und beim Altern des Menschen durchgeführt.
Unsere Erfahrungen zur Methodik und Analyse der Genexpression
im experimentellen und klinischen Kontext haben
wir zusammen mit Vorstellungen zu notwendigen methodischen
Weiterentwicklungen in einem Übersichtsartikel publiziert
[10].
2. Entwicklung von Mausmodellen, die die DNA-
Bindungsdomäne des humanen p53-Gens
tragen, für molekularepidemiologische Studien
und präklinische Untersuchungen von anti-p53
Therapeutika.
M. Hollstein, K. Pan, M. Hergenhahn
In Zusammenarbeit mit M. Murphy, Fox Chase Cancer Center,
USA, M. Tommasino, IARC, Lyon, Frankreich; C.C. Harris and P.
Hussain, National Cancer Institute, USA; H. Schmeiser (DKFZ);
G. Wogan, Massachussetts Institute of Technology, USA.
Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne (DBD) des p53-
Gens werden häufig in Tumoren des Menschen beobachtet,
und sind mit einer schlechteren Prognose verknüpft [11,
12]. Um die Ursachen und Konsequenzen von p53-Mutationen
beim Menschen besser verstehen zu können, haben
wir erstmals eine Maus hergestellt, bei der mit ‚Knock-in’
Technik die DBD der Maus, die sich in der Basensequenz
von der des Menschen unterscheidet, in beiden Allelen
durch Basensequenz des Menschen ersetzt wurde (Hupki-
Maus, [13]]. Damit wird es möglich, in Tierversuchen die
exogenen Carcinogene und endogenen mutagenen Mechanismen
(z.B. chronische Entzündungen) zu untersuchen,
die zu p53-Mutationen in Tumoren von Patienten führten.
In Zellkulturen embryonaler Fibroblasten aus diesen Mäusen
erzeugen wir Mutationsmuster, die denen aus menschlichen
Tumoren entsprechen [14]. In weiteren Ansätzen führen
wir solche Mutationen konditional bei Mäusen ein, um einerseits
die Konsequenzen auf die Genexpression p53-abhängiger
Gene und biologischer Prozesse im genetischen Netzwerk,
andererseits präklinisch die Neutralisierung der p53-
Mutation durch Therapeutika zu untersuchen, die gegen
mutiertes p53-Protein gerichtet sind.
Abteilung C040
Genetische Veränderungen bei der Carcinogenese
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Publikationen (* = externer Koautor)
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