MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. rer. nat. Peter Krieg
PD Dr. rer. nat. Karin Müller-Decker
Gastwissenschaftler
Dr. Svetlana Zoubova,St. Petersburg, Russland (- 5/02)
Doktoranden
Thorsten Lau (- 4/03) Melanie Neumann
Gwendolin Manegold (- 1/03) Dorothea Schweiger
Karsten Müller (- 6/02) Anette Zagorski (- 6/03)
Technische Mitarbeiter
Dagmar Kucher (Teilzeit) Ina Kutschera
Sandra Pfrang (- 5/03) Andrea Pohl-Arnold (Teilzeit)
Brigitte Steinbauer (Teilzeit) Ingeborg Vogt (- 12/02)
Auszubildende (Stand 12/03)
Andre Leischwitz
Unter den aus Arachidonsäure gebildeten Eicosanoiden
sowie den entsprechenden Octadecanoiden (aus Linolsäure)
finden sich zahlreiche hochaktive Wirkstoffe, die
als Agonisten spezifische Oberflächenrezeptoren sowie
Transkriptionsfaktoren des Typs der Peroxisomen-Proliferator-Aktivator-Rezeptoren
aktivieren. Eicosanoide sind
u.a. Entzündungsmediatoren und Wundfaktoren und
werden von gereiztem Gewebe vorübergehend gebildet.
Eine dauernde Überproduktion von Eicosanoiden
findet man dagegen bei chronisch-degenerativen Prozessen
(rheumatische Arthritis, Atherosklerose und
Alzheimersche Demenz) sowie bei Krebs.
Die biologische Aktivität der Eicosanoide und Octadecanoide
wird aufgrund ihrer Kurzlebigkeit in der Regel über
die Biosynthese reguliert. Hauptsächlich zwei Enzymfamilien,
die Cyclooxygenasen (COX) und die Lipoxygenasen
(LOX), katalysieren die Oxidation von Arachidonsäure
bzw. Linolsäure, die Stimulus-induziert durch Phospholipasen
A 2 (PLA 2 ) aus Phospholipiden freigesetzt werden.
Beide Stoffwechselwege können zugleich eine Quelle
von reaktiven (gentoxischen) Sauerstoffspezies sein, die
bei der enzymatischen Fettsäureoxidation als Nebenprodukte
entstehen und zu “oxidativem Stress” beitragen.
Wir untersuchen die Rolle von COX und LOX in normalen
Epithelien und bei der Tumorentwicklung in Haut, Kolon,
Brustdrüse, Blase und Pankreas von Mäusen. Durch flankierende
Studien an Tumorbiopsien schlagen wir eine
Brücke vom Tierversuch zur Klinik. Unsere Arbeiten haben
das Ziel, das Verständnis der normalen und pathologischen
Funktionen des Stoffwechsels ungesättigter
Fettsäuren zu vertiefen. Die so gewonnenen Kenntnisse
über Mechanismen sollen als rationale Ansätze für die
Verbesserung bestehender und die Entwicklung neuer
Methoden zur Krebsprävention bzw. -therapie dienen.
Für unsere Untersuchungen setzen wir transgene Mausmodelle
mit gewebs- und differenzierungs-spezifischer
Überexpression oder Inaktivierung von COX und LOX und
entsprechende Zellkultursysteme ein, um die spezifischen
Funktionen dieser Proteine bei der Entwicklung
epithelialer Tumore im Kontext der jeweiligen Gewebe
bzw. des Gesamtorganismus zu untersuchen. Hierzu wer-
A140
Eicosanoide und Tumorentwicklung
Arbeitsgruppe Eicosanoide und Epitheliale Tumorentwicklung (A140)
Leiter: Dr. rer. nat. Gerhard Fürstenberger
den auch experimentelle Karzinogenesemodelle in der
Maus, insbesondere das Mehrstufenmodell der
Hautkarzinogenese, eingesetzt.
1. Cyclooxygenasen
K. Müller-Decker, T. Lau, M. Neumann und
G. Fürstenberger
Zusammenarbeit mit Dr. C. Bayerl, Abteilung für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie, Medizinisches Zentrum Mannheim
der Universität Heidelberg, Dr. habil. I. Berger, Pathologisches
Institut der Universität Heidelberg, PD Dr. M. Kaszkin, Institut für
Pharmakologie der Universität Frankfurt, Dr. L. Madsen, and
Prof. K. Kristiansen, University of Southern Denmark, Odense,
Denmark, Prof. Zouboulis, Abteilung Dermatologie, Medizinisches
Zentrum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin, Prof.
S.M. Fischer, M.D. Anderson Cancer Center, Smithville Division,
Smithville, TX, (USA), sowie Drs. K. Seibert und J. Masferrer,
Pharmacia/Pfizer, St. Louis, MO, USA.
COX katalysieren die Oxidation von Arachidonsäure zu einem
Prostaglandin-Endoperoxid (PGH ), das durch weitere
2
Enzyme gewebe- und zelltypspezifisch in bioaktive Prostaglandine
sowie Prostacyclin und Thromboxan umgewandelt
wird. Einige dieser Wirkstoffe sind entscheidend an
der Tumorentwicklung beteiligt: sie hemmen terminale Differenzierung
und Apoptose, fördern Zellproliferation, Angiogenese
und Metastasierung und wirken immunsuppressiv
[1].
Von den beiden bekannten COX-Isoenzymen wird COX-1
in praktisch allen Organen konstitutiv exprimiert, COX-2
dagegen in der Regel nur vorübergehend bei Stress-Situationen
(Verwundung, Infektion, Entzündungen) induziert
Eine permanente Überexpression von COX-2 wurde in praktisch
allen bisher untersuchten epithelialen Neoplasien des
Menschen und der Maus beobachtet. Tierversuche und
klinische Studien haben eine signifikante Reduktion der
Tumorentwicklung durch Hemmung der COX-2-Aktivität
gezeigt. Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass der
COX-2-selektive Inhibitor Celebrex von der amerikanischen
FDA zur Behandlung von kolorektalen Tumoren bei Patienten
mit familiärer adenomatöser Polyposis Coli zugelassen
wurde [2-4]. Im Einzelnen wurden im Berichtszeitraum die
nachfolgend aufgeführten Projekte bearbeitet:
1.1 Prostaglandinbiosynthese und -funktionen
Die Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipiden
durch PLA ist ein geschwindigkeitsbestimmender Schritt
2
für die Biosynthese von Prostaglandinen. In Zusammenarbeit
mit der Gruppe von M. Kaszkin haben wir in der Haut
von Mäusen neben der cytosolischen PLA 9 sekretorische
2
PLA nachgewiesen, die in einem von der Differenzierung
2
abhängigen Muster exprimiert werden. Die Isoenzyme IB,
IIE, IIF, V, and XII-1 sind überwiegend in den suprabasalen
Zellschichten zu finden, während die Isoenzyme IIA, IID
und X in proliferativ aktiven Basalzellen exprimiert werden.
Die PLA IIC ist in allen Zellschichten vertreten [5]. Inter-
2
essant in diesem Zusammenhang ist, dass auch die unterschiedlichen
Isoenzyme der COX und LOX ein differenzierungsabhängiges
Expressionsmuster zeigen, was auf eine
mögliche Kopplung von bestimmten PLA -Isoformen mit
2
individuellen COX bzw. LOX hinweisen könnte.
Mit der Rolle von COX-Isoenzymen bei der Wundheilung in
der Haut befasst sich eine Studie, die zeigte, dass die Hei-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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