MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
Hyperglykämie und Glucose-Intoleranz im Zustand der Insulin-Resistenz
bei.
Unsere Untersuchungen konnten in dieser Hinsicht ein Homolog
des tribbles (Drosophila) Proteins, TRB3, als neues
Effektorprotein des cAMP-/Hungersignalweges identifizieren:
Durch direkte Bindung an die Protein Kinase Akt, einem
wesentlichen Vermittler intrazellulärer Insulin-Wirkung, inhibiert
TRB3 die Insulin-Signaltransduktion in der Leber. Wie
PGC-1 ist die TRB3 Expression in diabetischen Mäusen dramatisch
gesteigert und führt zu Hyperglykämie und Glucose-
Intoleranz. Die Aktivierung von TRB3 scheint daher durch
Inhibition des Akt-abhängigen Insulin-Signalweges in der
Leber wesentlich zur Entwicklung der Insulin-resistenten
Stoffwechsellage beizutragen [2].
Neben der PGC-1-abhängigen Induktion hepatischer Gluconeogenese
sind Hungersignale, wie cAMP oder Glucocorticoide,
zudem für die gleichzeitige Inhibition Insulin-abhängigen
Lipid-Stoffwechsels verantwortlich. Wir konnten als
molekulare Grundlage dieses Antagonismus die Repression
des Kern-Rezeptors PPARγ durch den cAMP-responsiven
Inhibitor HES-1 nachweisen. Da PPARγ als Effektor des Insulin-abhängigen
Fett-Stoffwechsels in der Leber fungiert,
repräsentiert HES-1 ein neues Beispiel für einen transkriptionellen
Repressor der Insulin-Signalkaskade. Die chronische
Aktivierung von HES-1 unter pathophysiologischen Bedingungen
kann so zum Phänotyp der Hyperglykämie und
Dyslipidämie bei Insulin-resistenten Patienten beitragen [3].
Neben der Leber ist insbesondere das Fettgewebe wesentlich
am Erhalt peripherer Insulin-Sensitivität beteiligt.
In Fortsetzung unserer Arbeiten soll in zukünftigen Studien
daher insbesondere die physiologische Bedeutung der genannten
Inhibitoren für den Energie-Haushalt extra-hepatischer
Gewebe, insbesondere des Fettgewebes, ihre molekularen
Wirkmechanismen sowie ihre Rolle für die Entwicklung
peripherer Insulin-Resistenz aufgeklärt werden.
Publikationen aus dem bisherigen Labor
[1] Herzig, S., Long, F., Jhala, U.S., Hedrick, S., Quinn, R.,
Bauer, A., Rudolph, D., Schütz, G., Yoon, C., Puigserver, P.,
Spiegelman, B., and Montminy, M. 2001. CREB regulates hepatic
gluconeogenesis through the coactivator PGC-1. Nature 413:
179-183
[2] Herzig, S.*, Du, K.*, Kulkarni, R., and Montminy, M. 2003.
TRB-3: a tribbles homolog that inhibits Akt/PKB activation by insulin
in liver. Science 300: 1574-1577
* Autoren trugen in gleichen Teilen zu dieser Arbeit bei.
[3] Herzig, S., Hedrick, S., Morantte, I., Koo, S.-H., Galimi, F.,
and Montminy, M. 2003. CREB controls hepatic lipid metabolism
through nuclear hormone receptor PPARg. Nature 426: 190-193
A170
Molekulare Stoffwechselkontrolle
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003