MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
Abteilung Entwicklungsgenetik (A040)
Leiter: Prof. Dr. Bernard Mechler
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Joël Anne (8/02 - )
Dr. Joachim Marhold (8/01 - 12/02)
PD Dr. Heide Schenkel (12 h/Mo)
Dr. István Török
Gastwissenschaftler
Dr. Joël Anne (Paris, Frankreich 1/02 - 7/02)
Dr. Robert Farkas (Bratislava, Slowakei 1/02, 5/02, 7/02, 10/02,
2/03, 4 - 5/03, 10/03)
Dr. Matyas Gorjánácz (Szeged, Ungarn, 7 - 10/02)
Dr. István Kiss (Szeged, Ungarn, 2/02, 10/03)
Dr. Támas Slanzka (Szeged, Ungarn, 9 - 12/03)
Professor Ivan Raska (Prag, Tschechische Republik, 7/02, 3/03)
Satish Sasikumar (Varanasi, Indien, 2 - 7/02)
Doktoranden
Jingyang Wu (- 1/03) Fani Papagiannouli (- 12/02)
Shangyou He (4/02 - )
Diplomanden
Muhammad Kashif (- 3/02) Archana Patel (3 - 6/02)
Drumita Patel (3 - 6/02) Odunlami Bemi (3 - 6/03)
Olaye Andrew (3 - 6/03)
Techniker
Dorothee Albrecht (½) Hartmut Kalisch
Katja Kühle (11/01 - 12/02) Gabriele Robinson
Rolf Schmitt
Sekretariat
Karin Helm
Die meisten menschlichen Gene (ca. 80 %) besitzen genetische
Gegenstücke in Drosophila melanogaster. Obwohl
das Genom der Fruchtfliege nur aus 15 bis 20.000
Genen - verglichen mit den ca. 100.000 Genen bei höheren
Vertebraten -besteht -weiß man, daß viele dieser
Gene beim Menschen Duplikationen ihrer Insektenäquivalente
sind oder Mitglieder von Multigenfamilien. Da die
wesentlichen zellulären Prozesse und “multistep pathways”
im Verlauf der Evolution konserviert wurden, kann
man davon ausgehen, daß das Studium von Drosophila
unzweifelhaft zum Verständnis der Reaktionsmechanismen
der homologen menschlichen Gene beitragen wird.
Die Bedeutung von Mutationsereignissen bei der Entstehung
von Tumoren konnte bei Drosophila eindeutig
nachgewiesen werden. Für eine Reihe von Genen konnte
gezeigt werden, daß durch Mutationen maligne Tumoren
in bestimmten Geweben im Verlauf der Entwicklung
entstehen. Diese Tumore weisen alle charakteristischen
Eigenschaften von Krebs des Menschen auf. Die
Abteilung für Entwicklungsgenetik untersucht seit einigen
Jahren Gene bei Drosophila, die an der Entstehung
und Suppression von Krebs beteiligt sind. Hauptziel dabei
ist, die Funktion dieser Gene aufzuklären und genetische
Interaktionen zu identifizieren. Außerdem wird die Funktion
von besonders interessanten Drosophila-Genen sowie
der Reparatur-Mechanismus von DNA-Doppelstrangbrüchen
in Keimbahnzellen von Drosophila untersucht.
Abteilung A040
Entwicklungsgenetik
1. Untersuchungen über Tumorsuppressorgene
bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster
B.M. Mechler, H. Schenkel, I. Török, J. Marhold,
F. Papagiannouli und A. Patel
In Zusammenarbeit mit: I. Kiss, Biological Research Center, Hungarian
Academy of Sciences, Szeged, Ungarn; R. Farkas, Slovak
Academy of Sciences, Bratislava, Slowakei; I. Raska, Czech
Academy of Sciences, Prag, Tschechische Republik; J. Roy, University
of Varanasi, Banares, Indien
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Maligne Tumore in Drosophila sind charakterisiert durch massive
Zellproliferation und zerstören normalerweise die
Monolayer-Organisation der Imaginalscheiben und die Struktur
der optischen Zentren im Gehirn. Mutationen im
lethal(2)giant larvae [l(2)gl], discs large [dlg] und scribble
[scrib] Gen verursachen neoplastisches Wachstum und alle
drei Gene kodieren für Proteine, die in die Organisation
des Cytoskeletts und/oder Membran-junctions involviert
sind. Die Produkte dieser Gene sind für Aufbau und Erhalt
der Polarität von Epithelzellen verantwortlich, indem sie
weitere Proteine in die Zellmembran integrieren. Durch Stabilisierung
der cytoskeletalen Matrix und der zellulären
junctions, tragen diese Proteine nicht nur zur Struktur und
Aufrechterhaltung der Zellform bei, sondern auch zu spezifischen
signal-pathways. Obwohl es schwierig ist, die Funktionen
bei der Signaltransduktion zu demonstrieren, können
wir zeigen, daß das p127-Protein, das von dem l(2)gl
Gen kodiert wird, einen der frühen Schritte des apokrinen
Zelltodes direkt reguliert. Dieser findet in den Speicheldrüsen
zu Beginn der Metamorphose statt und wird durch das
Steroidhormon Ecdyson ausgelöst [1]. Die Analyse der scrib
und dlg Gene ergab, daß sie in der späten Embryonalentwicklung
eine kritische Rolle bei der Bildung der Gonaden
und der Erhaltung der Keimzelllinie [2, 3 unveröffentlichte
Daten], spielen. Damit wird die These gestützt, daß beide
Gene an der Organogenese und an dem Entwicklungsschicksal
bestimmter Gewebe beteiligt sind. Analysen von
Mutationen, die durch P-Elementinsertionen im Genom von
Drosophila hervorgerufen wurden, führten zur Identifizierung
einer Reihe von Insertionen. Eine dieser Mutationen
regulierte die Expression des snRNP SmD3 Gens herunter
und führte zu ”overgrowth” der Gehirnhemisphären, der
Imaginalscheiben sowie der hämatopoetischen Organe [4].
2. Beteiligung des Tumorsuppressorgens l(2)gl
an dem apokrinen Zelltod der larvalen
Speicheldrüsen
R. Farkas, B.M. Mechler
In Zusammenarbeit mit: S. Kuchárová-Mahmood, L. Medved’ova,
Slovak Academy of Sciences, Bratislava, Slowakei; I. Raska,
Czech Academy of Sciences, Prag, Tschechische Republik
Die Beseitigung von überflüssigem larvalen Gewebe stellt
einen komplexen Prozess dar und wird durch das
Steroidhormon Ecdyson eingeleitet. Die Inaktivierung des
l(2)gl Gens, welches für das mit dem Zytoskelett assoziierte
p127l(2)gl Protein kodiert, verursacht durch den Stillstand
der Entwicklung in der larval-pupalen Transitionsphase eine
maligne Transformation der Gehirnneuroblasten und der
Zellen der Imaginalscheiben. In diesem Stadium wird
p127l(2)gl in den Speicheldrüsen des Wildtyps exprimiert.
12 - 13 h nach der Verpuppung unterliegen diese der Histolyse.
In l(2)gl-defizienten Speicheldrüsen dagegen ist die