MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
[8] Gerhäuser, C., *Alt, A., Heiss, E., Gamal-Eldeen, A., Klimo,
K., Knauft, J., Neumann, I., *Nookandeh, A., Scherf, H., Frank,
N., Bartsch, H., *Becker, H.: Identification and cancer chemopreventive
potential of Xanthohumol, a prenylated chalcone from
hop (Humulus lupulus L.). Hopfenrundschau International (2002/
2003) 50-55.
[9] *Nookandeh, A., Frank, N., *Steiner, F., *Ellinger, R.,
*Schneider, B., Gerhäuser, C., *Becker, H.: Xanthohumol metabolites
in faeces of rats. Phytochemistry (2004) 561-570.
[10] Bertl, E., Klimo, K., Heiss, E., *Klenke, F., *Peschke, P.,
*Becker, H., *Eicher, T., Herhaus, C., *Kapadia, G., Bartsch, H.,
Gerhäuser, C.: Identification of novel inhibitors of angiogenesis
using a human in vitro anti-angiogenesis assay. Intern. J. Cancer
Prev. 1, 47-61 (2004)
[11] Bertl, E., Bartsch, H., Gerhäuser, C.: Anti-angiogenic properties
of sulforaphane, an isothiocyanate derived from broccoli.
Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention (Suppl.) 12
(2003).
[12] Bertl, E., Bartsch, H., Gerhäuser, C.: Xanthohumol, a novel
anti-angiogenic agent derived from hop. Presentation at the
Third Interdisciplinary Euroconference on Angiogenesis held in
Dublin, Ireland, Oct. 24-27 (2003).
[13] Xie, C.P., Scherf, H.R., Bartsch, H., and Gerhäuser, C., Differential
effects of sodium butyrate and trichostatin A on differentiation
induction in HCT 116 colonic cancer cell. Cancer Epid.
Biomarker Prev. 11 (10 Part 2), 1229s (2002).
[14] Xie, C.P., Scherf, H.R., *Merfort, I., Bartsch, H., Gerhäuser,
C.: Modulation of cell cycle related gene expression during HL-60
cell differentiation induced by dihydrohelenalin acetate (DHAc).
Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Suppl. 129
(2003).
[15] Frank, N., Nair, J., Knauft, J., Amelung, F., Bartsch, H.,
Curcumin does not protect LEC-rats against hepatic DNA damage
and liver carcinogenesis but prevents other tumors and metastases.
Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 43, #4294 (2002).
[16] Nair, J., Frank, N., Bartsch, H., Comparisons of hepatic
etheno-adduct levels in nuclear and mitochondrial DNA of LEC
rats treated with or without curcumin. Proc. Am. Assoc. Cancer
Res. 43, #4259 (2002).
[17] Frank, N., Knauft, J., *Amelung, F., Nair, J., *Wesch, H.,
Bartsch, H.: No prevention of liver and kidney tumors in Long-
Evans Cinnamon rats by dietary curcumin, but inhibition at other
sites and of metastases. Mutation Research 523-524 (2003)
127-135.
Genetische Toxikologie und DNA Reparatur
(C010-3)
P. Schmezer, O. Popanda
Die DNA ist in der Zelle fortwährend Schädigungen ausgesetzt,
die sowohl endogen durch reaktive Zwischenstufen
des eigenen Stoffwechsels als auch exogen durch Umweltschadstoffe
verursacht werden. Derzeit sind beim Menschen
mehr als 130 Reparatur- bzw. Reparatur-assoziierte Enzyme
bekannt, die kontinuierlich schadhafte Stellen der DNA aufspüren
und reparieren, um daraus resultierende toxische
oder mutagene Konsequenzen so weit wie möglich zu minimieren.
Defekte in der DNA-Reparatur können zur Krebsentstehung
beitragen. Es ist deshalb unser Ziel, sensitive Methoden
zu entwickeln und einzusetzen, um Chemikalienoder
Strahlen-induzierte DNA-Schäden und deren Reparatur
zu untersuchen. Dabei konzentrieren wir uns auf die Identifizierung
von sog. Hochrisiko-Personen, indem wir in Kooperation
mit epidemiologischen und klinischen Partnern Populations-basierte
Studien durchführen. Ein optimiertes Einzelzell-Mikrogel-Elektrophorese
Verfahren (alkalischer Comet
Assay) wird eingesetzt, um an Blutlymphozyten von Probanden
die individuelle Mutagensensitivität sowie die Fähigkeit
zur DNA-Reparatur (zelluläre DNA-Reparaturkapazität) zu
Abteilung C010
Toxikologie und Krebsrisikofaktoren
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
ermitteln. Auch werden verschiedene PCR Techniken angewendet,
um Personen mit spezifischen Genvarianten (Polymorphismen)
bei DNA-Reparaturenzymen zu erkennen.
Weiterhin führen wir mittels cDNA-Array-Technologie und
quantitativer RT-PCR Untersuchungen zur Genexpression
von DNA-Reparaturenzymen durch.
Mit den genannten Methoden wollen wir Biomarker entwickeln
und validieren, um Personen mit erhöhter Mutagensensitivität
und verminderter DNA-Reparaturkapazität identifizieren
zu können, die dadurch (i) ein hohes Krebsrisiko
tragen oder (ii) ein erhöhtes Risiko besitzen, unter Radiotherapie
starke Strahlen-bedingte Nebenwirkungen im Normalgewebe
zu entwickeln. Die frühzeitige Erkennung solcher
Hochrisiko-Personen ist von großer praktischer Bedeutung,
z.B. für die Entwicklung und Ergreifung präventiver Maßnahmen.
Identifizierte Hochrisiko-Personen könnten so z.B. von
einem engmaschigen Vorsorgeprogramm oder der Teilnahme
an einer Chemopräventionsstudie profitieren. Schließlich
besteht eine weitere Aktivität der Arbeitsgruppe in der
Suche und Bewertung von Stoffen, die in der Lage sind,
zelluläre DNA Reparatursysteme zu induzieren.
1. Untersuchungen zur Induktion und Reparatur
Strahlen-induzierter DNA Schäden in Lymphozyten
von Tumorpatienten: Korrelation der
zellulären Strahlenempfindlichkeit mit den
klinischen Nebenwirkungen einer Strahlentherapie
im Normalgewebe
O. Popanda, R. Ebbeler, O. Zelezny, P. Waas,
R. Gliniorz, P. Schmezer
In Zusammenarbeit mit J. Chang-Claude, D. Twardella,
I. Helmbold, Klinische Epidemiologie; J. Debus, Strahlentherapeutische
Onkologie; H.W. Thielmann, Wechselwirkungen von Karzinogenen
mit Biologischen Makromolekülen, alle DKFZ; D. von
Fournier, Gynäkologische Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg;
W. Haase, Klinik für Strahlentherapie und Radiologische
Onkologie, St. Vicentius-Kliniken, Karlsruhe; M.L. Sautter-Bihl,
Klinik für Strahlentherapie, Städtisches Klinikum, Karlsruhe;
F. Wenz, Klinische Radiologie, Universitätsklinikum Mannheim.
Gefördert vom Bundesamt für Strahlenschutz, Salzgitter.
Bei einer strahlentherapeutischen Behandlung reagiert die
überwiegende Mehrheit der Patienten mit keinen oder nur
geringen Nebenwirkungen. Bei ca. 10 % der Patienten
führt die Bestrahlung jedoch zu schweren Akut- und Spätreaktionen.
Daher spielt das Wissen um die individuelle Empfindlichkeit
gegenüber ionisierender Strahlung zur Abschätzung
von Risiken in der Strahlentherapie eine besondere
Rolle. Es gibt jedoch bisher keine überzeugende Möglichkeit
einer präventiven Bestimmung von Strahlenüberempfindlichkeit.
Ziel dieser Forschungsaktivität ist es, hierfür geeignete
Biomarker zu entwickeln. Zu diesem Zweck wurden
in Zusammenarbeit mit den Kooperationspartnern aus den
Kliniken und der Epidemiologie zwei prospektive molekularepidemiologische
Studien mit strahlentherapierten Krebspatienten
aufgebaut, in deren Rahmen eine Probenbank (mit
peripheren Blutlymphozyten, RNA, DNA, Blutplasma) sowie
eine Datenbank mit für die Strahlensensitivität relevanten
klinischen (z. B.: Einstufung der Nebenwirkungen nach den
„Common Toxicity Criteria“ des NIH, USA) und epidemiologischen
Daten erstellt wurden. Im Rahmen der beiden Studien
werden Patientinnen mit Brusttumoren sowie Patienten
mit Prostatakarzinom erfasst, die aufgrund ihrer Tumorerkrankung
therapeutisch bestrahlt werden müssen.
Als Hauptereignis der Exposition gegenüber ionisierender
Strahlung treten in den Zellen DNA-Schäden und Reparatur-