MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
Röntgenstruktur des Tetracarboranylketons
Dieses Keton zeichnet sich dadurch aus, dass es mit seinen
40 Boratomen einen auf die Atommasse bezogenen Gehalt
von 63% Bor hat und damit eine der Bor-reichsten
Verbindungen ist. Ein entscheidender Vorteil dieser Verbindung
ist jedoch die Carbonylfunktion im Molekül, die
weitere Modifizierungen des Grundbausteins erlaubt. So
konnten in ersten Versuchen Verbindungen enthalten
werden, die neben dem Grundbaustein bereits ein Saccharidmolekül
(Glukose) oder ein Nukleosid enthalten.
H 10B 10
H 10B 10
H 10B 10
H 10B 10
B 10H 10
O
B 10H 10
B 10H 10
O
B 10H 10
H 10B 10
H 10B 10
O
O
P
O
O
HNEt 3
B 10H 10
O
O
O
B 10H 10
O
O
N
NH
O
O
O
OH
HOH
OH
OH
Schließlich gelang sogar die Kopplung des Tetracarboranylketons
zu einem 80 Boratome enthaltenden Cluster.
H10B10 H10B10 H 10B 10
H 10B 10
H 10B 10
H 10B 10
O
O
B 10H 10
B 10H 10
COOH
COOH
Diese Beispiele zeigen das große Potential des Tetracarboranylketons
zur Darstellung von geeigneten Verbindungen
für die Verwendung in der BNCT und bei der
EFTEM. Die geringe Cytotoxizität dieser Verbindung bei
ersten in vitro Tests ermutigt uns zum weitern Studium
dieser Verbindungsklasse.
Abteilung E080
Molekulare Toxikologie
Furan-Saccharid-Mimetika
M. Wießler, B. Meister, S. Wolf, E. Frei, C. Gronewold,
H.-C. Kliem, C. Tacheci
Neben den Protein-Protein-Interaktionen sind Protein-
Saccharid-Interaktionen an den Prozessen der Zell-Zell-Erkennung
und durch die Beeinflussung von Wegen der
Signaltransduktion auch an Steuerungsprozessen in der Zelle
beteiligt. Ein sehr gut untersuchtes Beispiel für die Beteiligung
von Protein-Saccharid-Interaktionen stellt das
„Homing“ der Lymphozyten dar. An diesem Beispiel wird
auch deutlich, dass diese Wechselwirkungen eher zu den
schwachen Interaktionen zählen, im Vergleich zu Protein-
Protein-Interaktionen. Dennoch kann die Stärke dieser
Wechselwirkungen durch die Mehrfach-Präsentation von
beteiligten Saccharid-Einheiten, die sogenannte Multivalenz,
deutlich gesteigert werden. Darüber hinaus werden
aber die Mechanismen dieser Interaktionen bisher nur wenig
verstanden. Zumal aus der Immunologie Antikörper bekannt
sind, die gegen Glycostrukturen auf Antigenen gerichtet
sind und mit hoher Bindungsstärke an ihre Zielstrukturen
binden.
Für gezielte Untersuchungen zur Analyse dieser Protein-
Saccharid-Interaktionen im Rahmen von Struktur-Wirkungsbeziehungen
stehen bisher eine zu geringe Zahl strukturell
eindeutig definierter Oligosaccharide zur Verfügung.
Fortschritte bei der Festphasensynthese von Oligosacchariden
lassen eine deutliche Verbesserung dieser Situation
durch die Einführung kombinatorischer Ansätze erwarten.
Hinsichtlich der geforderten strukturellen Diversität von
Oligosacchariden ist es sinnvoll auch Saccharidmimetika in
diese Überlegungen mit einzubeziehen. Diese haben den
Vorteil, dass sie oft einfacher herzustellen sind und in biologischen
Systemen über die größere Stabilität im Vergleich
zu reinen Oligosacchariden verfügen. Zum Nachweis der
Interaktionen von Oligosacchariden oder Oligosaccharid-
Mimetika mit Proteinen bedarf es in den meisten Fällen der
Einführung von Reportermolekülen, da diese Art der Wechselwirkungen
mit anderen Methoden nur schwierig nachweisbar
sind. Die Verknüpfung von synthetischen Oligosacchariden
mit geeigneten Reportermolekülen z.B. Farbstoffen
oder Biotin, erfordert oftmals einen zusätzlichen
erheblichen präparativen Aufwand.
Wir haben in den letzten Jahren einen Ansatz entwickelt,
der auf der Basis von Furfurylalkoholen sowohl die Darstellung
von glycosilierten Furanen als Saccharidmimetika als
auch deren anschließende Funktionalisierung mit Reportermolekülen
durch die Diels-Alder-Reaktion (DAR) gestattet
[13]. Die benötigten Furan-Verbindungen sind auf Grund
der strukturellen Verwandtschaft mit Sacchariden in vielen
Fällen aus diesen oder ihren Derivate leicht zugänglich oder
sind mit Hilfe einfacher synthetischen Methoden aus billigen
Vorstufen erhältlich. Damit folgen wir mit diesem Ansatz
auch der Forderung nach Nachhaltigkeit bei der Entwicklung
neuer Therapeutika [14]. Furan und seine Derivate
verhalten sich als klassische Diene in der Diels-Alder-
Reaktion, die als synthetische Methode auf Grund ihrer
Einfachheit in den letzten Jahren zur Herstellung komplexer
Naturstoffe eine Renaissance erlebt hat. Bei Verwendung
von Maleinimiden als Dienophile, die mit Biotin oder
Fluoreszenzfarbstoffen substituiert sind - diese sind ebenfalls
in großer Zahl käuflich erwerbbar - verläuft die Reaktion
mit Furanen oftmals bei Raumtemperatur und kann auch
in wässrigem Milieu durchgeführt werden. Dieses Verhalten
kommt uns sehr entgegen, da wir somit unsere Furan-
Saccharidmimetika für die DAR bereits ohne Schutzgruppen
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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