MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
häufig als negative feedback Inhibitoren [2]. So zeigen die
vier Mitglieder der Delta-Gruppe alle das charakteristische
Expressionsmuster von Delta1, einem Liganden des Notch-
Rezeptors. Eines dieser Gene, esr9, wurde verwendet um
nachzuweisen, daß die sogenannte Segmentations-Uhr
auch in Xenopus wirksam ist. Ein molekularer Oszillator sorgt
dafür, daß periodisch Gewebssegmente abgeschnürt werden,
die sich zu den Somiten entwickeln. Esr9 zeigt diese
charakteristische periodische Expression in der Schwanzknospe
[3].
Flrt3 als neuer Regulator des FGF Signalwegs
R. Böttcher
XFLRT3 ist ein differentiell exprimiertes Gen, das im in situ
Hybridisierungsscreen indentifiziert wurde. Es ist Mitglied
einer kleinen Genfamilie unbekannter Funktion, die für Transmembranproteine
kodiert. XFLRT3 weist das charakteristische
Expressionsmuster von FGF8 im frühen Xenopuskeim
auf und wird auch durch FGF reguliert. Überexpression von
XFLRT3 induziert sekundäre Schwänze, ein Phänotyp, der
auch durch Aktivierung des FGF-Signalwegs hervorgerufen
wird. XFLRT3 induziert typische FGF-Zielgene nach
Überexpression. Inaktivierung von XFLRT3 blockiert die FGF8
vermittelte Signalkaskade. FGF-Rezeptoren binden an
XFLRT3 und werden daduch vermutlich in ihrer Funktion
moduliert. Diese Daten weisen darauf hin, daß es sich bei
XFLRT3 um einen neuen Transmembranregulator des FGF-
Signalwegs handelt [4].
Abteilung A050
Molekulare Embryologie
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Dickkopf1 und der Wnt Signalweg im Spemann-
Organisator
B. Mao, I. del Barco, A. Glinka, O. Kazanskaya,
C. Kiecker, W. Wu
Der Spemann’sche Kopforganisator wird von Mitgliedern
der Wnt- und BMP-Wachstumsfaktorfamilie antagonisiert.
Dies sind Wachstumshormone, die in zahlreichen Prozessen
in der Embryonalentwicklung Zellwachstum und Differenzierung
regulieren. Wir haben ein 2-Inhibitor Modell
vorgeschlagen, nach dem das wirksame Prinzip des
Spemann’schen Kopfinduktors die gleichzeitige Inhibition
von BMP- und Wnt-Signalen ist. Diese Inhibition wird durch
Antagonisten bewirkt, die diese Wachstumsfaktoren hemmen.
Ein solcher Antagonist ist Dickkopf (Dkk1), dessen
Überexpression zu Kaulquappen mit vergrößerten Köpfen
führt. Das Gen kodiert für ein sekretiertes Protein von ca.
30 kDa, das spezifisch im Kopforganisator exprimiert ist.
Wenn dkk1 zusammen mit BMP-Inhibitoren überexprimiert
wird, so führt dies zur Induktion von sekundären Köpfen,
mit Augen und Vorhirnstrukturen.
Um die Synergie von BMP- und Wnt-Antagonisten im Kopforganisator
der Maus zu testen, wurden Mausmutanten
hergestellt, in denen sowohl dkk1 als auch der BMP-Antagonist
noggin inaktiviert sind. Bereits doppelheterozygote
Tiere weisen massive Kopfdefekte auf, während dkk1 heterozygote
oder noggin heterozygote Tiere normal sind.
Die Kopfdefekte treten bereits in der Gastrula auf, wo die
Kopfanlage nicht korrekt gebildet wird. Die Ergebnisse
bestätigen das Modell der Doppelinhibition von Wnt- und
BMP-Signalen bei der Kopfentwicklung der Maus [5].
Dkk1 Protein inhibiert den Wnt-Signalweg, indem es als
Antagonist für den Wnt Korezeptor Lipoprotein-related
Abb.1: Heterologe Koexpression von dkk1 und krm2 führt zu defekter Flügelentwicklung bei Drosophila.
Xenopus dkk1 (a), krm2 (c) oder dkk1+krm2 (b) wurden in Drosophila als Transgen in Flügelimaginalscheiben überexprimiert. Nur die
Koexpression beider Gene inhibiert den Wnt Signalweg (c), so daß es zu Flügeldefekten kommt.