MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt F
Infektion und Krebs
Molekulare Therapie virusassoziierter Tumore (F065)
F065
Molekulare Therapie virusassoziierter Tumore
Leiter: Prof. Dr. Felix Hoppe-Seyler (Tel. 06221-424872, E-mail: hoppe-Seyler@DKFZ.de)
Wissenschaftliche Mitarbeiter
PD Dr. Karin Butz
Dr. Irena Crnkovic-Mertens
Dr. Claudia Denk (- 2/03)
Dr. Tutik Ristriani-Fournel (3/02-)
Dr. Markus Vogt (3/03 -)
Doktoranden
Britta Klevenz (- 3/02)
Christina Mensger (5/02-)
Evangelia Tomai
Diplomand
Christian Rausch (- 7/02)
Technische Assistentin
Julia Semzow
Angela Ullmann
Übergeordnetes Ziel unserer Arbeiten ist es, molekulare
Grundlagen der Krebsentstehung aufzuklären und die
gewonnen Erkenntnisse in innovative Therapiestrategien
umzusetzen. Hier liegt ein besonderes Gewicht auf der
Entwicklung neuer molekularer Inhibitoren mit therapeutischem
Potential. Die inhaltlichen Schwerpunkte der Arbeiten
umfassen:
1) die Entwicklung neuartiger peptidischer Wirkstoffe
und Nukleinsäuren zur gezielten intrazellulären Hemmung
viraler und zellulärer Pathogenitätsfaktoren:
Peptid-Aptamere und siRNA.
2) Untersuchungen zur Apoptoseregulation durch virale
und zelluläre Faktoren mit dem Ziel der Modulation
der Apoptose-Resistenz von Tumorzellen
3) Analyse der Interaktion viraler und zellulärer
Onkoproteine mit Tumorsuppressorproteinen (z. B.
p53, pRb)
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
I. Hemmung des HPV E6-Onkogens durch Peptid-
Aptamere und siRNA: Apoptotische Elimination
von Zervixkarzinomzellen
F. Hoppe-Seyler
In Zusammenarbeit mit Dr. Pierre Colas, Aptanomics, Lyon,
Frankreich; Prof. Bernd Groner, Georg-Speyer-Haus, Frankfurt;
Prof. Martin Scheffner, Institut für Biochemie, Universität Köln;
PD Dr. Holger Sültmann, DKFZ; Prof. Fritz von Weizsäcker,
Medizinische Universitätsklinik, Freiburg; Prof. Hanswalter
Zentgraf, DKFZ.
Zusatzfinanzierung: Die Untersuchungen wurden durch die
Deutsche Krebshilfe und die Wilhelm-Sander-Stiftung unterstützt.
Humane Papillomviren (HPVs) sind beim Menschen kausal
an der Entstehung von Karzinomen beteiligt. Von besonderer
Bedeutung ist ihre Rolle als Verursacher des Gebärmutterhalskrebses
(Zervixkarzinom). Die onkogene Wirkung
von HPVs beruht dabei auf den Aktivitäten der viralen E6und
E7-Proteine, die in den HPV-positiven Zervixkarzinomen
regelmäßig exprimiert werden. Ein Hauptziel
der Arbeitsgruppe ist es, die molekularen Mechanismen der
Krebsentstehung durch HPVs zu verstehen und damit eine
Basis für innovative Therapieansätze zu schaffen.
Peptid-Aptamere stellen eine neue Klasse von Molekülen
für die intrazelluläre Hemmung von Zielproteinen dar [1-3,
6-8]. Die Hemmung von E6 mittels Peptid-Aptameren induzierte
den apoptotischen Zelltod HPV-positiver Tumorzellen
[Butz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 6693-6697,
2000]. Dies weist darauf hin, daß E6 anti-apoptotisch wirkt
und seine molekulare Hemmung eine vielversprechende
neue Strategie zur Behandlung HPV-positiver Dysplasien
und Karzinome darstellt [9]. In der Tat konnte mit der
kürzlich entwickelten siRNA-Technologie (RNA-Interferenz)
gezeigt werden, daß ein selektiver Angriff auf das E6-Onkogen
spezifisch HPV-positive Tumorzellen abtötete [4].
Gegenwärtige Arbeiten der Gruppe konzentrieren sich darauf,
die molekularen Grundlagen der Apoptose-Induktion
aufzuklären sowie das therapeutische Potential von peptidischen
Hemmstoffen und siRNAs gegen HPV E6 in eine
Anwendungsperspektive weiterzuentwickeln.
II. Hemmung der Kapsidbildung des Hepatitis B
Virus durch Peptid-Aptamere: Blockade der viralen
Replikation
Chronische Infektionen mit dem Hepatitis B Virus (HBV)
stellen weltweit eine große medizinische Herausforderung
dar und sind mit ernsten klinischen Folgen assoziiert (Leberversagen,
Leberzirrhose, Leberkrebs). Es gelang in Vorarbeiten
Peptid-Aptamere zu generieren, die über die Interferenz
mit der HBV Kapsidbildung die Replikation des Virus blockierten
[Butz et al., Oncogene 20: 6579-6586, 2001]. In weiterführenden
Arbeiten wurden nun Peptid-Aptamere generiert,
die mit der Kapsid-Bildung des Duck Hepatitis B Virus
(DHBV) interferieren und dessen Replikation hemmen. Das
dem HBV eng verwandte DHBV wird experimentell als in
vivo System zur Evaluierung viraler Hemmstoffe eingesetzt
und soll zur Analyse des therapeutischen Potential der Aptamere
benutzt werden.