MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
Abteilung Molekulare Toxikologie (E080)
Leiter: Prof. Dr. Manfred Wießler
Wissenschaftler
Dr. Christian A. Bieler 1/03 - 6/04
Dr. Eva Frei
Prof. Dr. Christof Granzow 4/02-
Dr. Susanne Krämer (½) 1-6/03
Dr. Hans-Christian Kliem (seit 9/03: ½)
Dr. Marijana Kopun-Granzow (½) 4/02-
PD. Dr. Heinz H. Schmeiser
Dr. Bernd Sorg 1/01 - 7/02 ½
Wissenschaftliche Mitarbeiter ohne Vergütung
Dr. Ralph Dollner 4/02 - 3/04 Dr. Alexandra Rueß 4/02 -
Gastwissenschaftler
Dr. Marie Stiborová (Prag, Tschech. Rep.) 7-9/02, 7-9/03
Dr. Amitava Chatterjee (Kolkata, Indien) 4-5/02
Dr. Mamdouh M. Ali Hassan (Kairo, Ägypten) 4-6/03
Dr. Lucie Borek-Dohalska (Prag, Tschech. Rep.) 9-12/02
Dr. Sabin Aurel Cinca (Bukarest, Rumänien) 7-9/03
Doktoranden
Tobias Baumbusch 4/02-12/03
Michael Cornelius 6/02-5/04 Nadine Eschen 7/01-12/02
Thomas Fritzsche -8/03 Regine Garcia-Boy 3/01 - 3/04
Claas Gronewold 10/02-10/04 Michael Heuser 4/02-7/03
Thomas Kastell 5 - 8/02 Evelyn Kim - 12/02
Erwin P. Mark - 10/03 Bettina Meister - 3/04
Marcel Simon 4/02-12/03 Dirk Stach - 1/04
Christoph Tacheci -1/04 Sonja Wolf - 3/04
Technische Mitarbeiter
Andrea Breuer Karl Albert Klokow - 5/02
Barbara Liebetrau (½) 4/02- Peter Lorenz
Eduard Müller Nicole Di Gallo 2-4/03
Hans-Herrmann Schrenk 2/03-
Diplomanden
Michael Wolf - 12/02 Sabrina Ehnert 10/02 - 2/03
Sekretärin
Hélène Boittin (½)
Auszubildende
Nicole Di Gallo 9/99 - 1/03 Marina Guschl 9/02 - 3/06
Bettina Helfert 9/98 - 3/02 Anna Beil 9/03 - 3/07
Pratikanten
Claudia Baumann 8-10/03 Heinz Fleischhacker 11-12/03
Jacobo Gómez 7 - 9/03 Marlis Herberth 3 - 7/03
Manuel Kirschmayr -3/02 Kristian Kowollik 3 - 8/02
Annette Krais 8 - 9/02 Volker Mathes 9/03 - 1/04
Martin Smollich 2 - 4/02
Die Forschungsschwerpunkte der Abteilung Molekulare
Toxikologie sind Biomonitoring von Umweltgiften, die
Entwicklung von Arzneistoffen und die Untersuchung
von Therapieresistenz.
Biomonitoring ist ein Verfahren zur Bestimmung der Exposition
eines Individuums oder einer Population gegenüber
Fremdstoffen. Besonders erstrebenswert ist die Ermittlung
der biologisch wirksamen Dosis des Fremdstoffes
oder Umweltschadstoffes, da somit individuelle oder speziesbedingte
Unterschiede in der Pharmakokinetik berücksichtigt
werden. Für genotoxische Substanzen kann
die biologisch wirksame Dosis als Veränderung der DNA
oder von Proteinen, den DNA- bzw. Proteinaddukten,
bestimmt werden. Ein Schwerpunkt unserer Abteilung
Abteilung E080
Molekulare Toxikologie
liegt in der Analyse von DNA-Addukten, da diese Addukte
mutagen sind und eine direkte Risikobewertung durch
den Vergleich mit Daten aus Tierversuchen möglich ist.
Als Beispiel für ein erfolgreiches, wenngleich unerfreuliches
Biomonitoring, sei hier die „Chinese Herbs Nephropathy“
(CHN) genannt. Eine Erkrankung, die bei Patientinnen
auftrat, die im Rahmen einer Schlankheitskur Produkte
eingenommen hatten, welche versehentlich Aristolochiasäure
enthielten. Das DNA-Adduktmuster im Nierengewebe
dieser Patientinnen entsprach demjenigen,
das in Tieren gefunden wurde, die nach Aristolochiasäure-Behandlung
Tumoren entwickelt hatten und war
selbst zehn Jahre nach Absetzen der Behandlung im Gewebe
der Patientinnen noch nachweisbar. Wir haben
mittlerweile Enzyme in menschlichem Gewebe identifiziert,
die für die DNA-Addukt bildende Aktivierung der
Aristolochiasäure verantwortlich sind.
Die ³²P-postlabeling Methode, die für diese Analysen angewandt
wird, ist die zur Zeit empfindlichste Methode
zur Detektion von DNA-Addukten bekannten und unbekannten
Ursprungs. Sie hat jedoch den Nachteil, dass
mit hohen Radioaktivitätsmengen umgegangen werden
muss und dass die Analysebedingungen für empfindliche
Addukte zu drastisch sind. Durch Fluoreszenzmarkierung
von Nukleotiden, die nach enzymatischem Verdau der
DNA entstehen, konnte mittels Kapillarelektrophorese
und laserinduzierter Fluoreszenzdetektion 5‘-Methylcytosin
von den normalen DNA-Bausteinen getrennt und
quantifiziert werden. Diese Methode erlaubt auch die
Analyse von DNA-Addukten, die durch Umweltschadstoffe
hervorgerufen wurden.
Die Entwicklung von an Saccharide oder an humanes
Serumalbumin gekoppelten Arzneistoffen zur zielgerichteten
Therapie (drug targeting) von Tumoren, ist der
zweite Schwerpunkt unserer Abteilung. Die Substanz
Glufosfamid, ein Konjugat aus Glucose und Ifosfamid
Mustard, ist ein in der Abteilung entwickeltes Krebstherapeutikum,
welches in klinischer Phase 2 geprüft
wurde. Glufosfamid ist von der Firma Baxter (ehemals
Asta Medica) an die Firma Threshhold Pharmaceuticals
mit der Verpflichtung zur wissenschaftlichen Weiterentwicklung,
insbesondere zur Therapie von Pankreastumoren,
auslizenziert worden. Aber auch mehrere Explantate
von menschlichen Kopf-Hals-Tumoren sprachen in vitro
sehr gut auf Glufosfamid ein. Diese Tumoren sind mit
sonstigen Chemotherapeutika nur schwer zu beeinflussen.
DNA-Reparatur, speziell die durch 0 6 -Methylguanin-
DNA-methyltransferase (MGMT) vermittelte, spielt eine
wesentliche Rolle in der Entstehung von Resistenzen gegenüber
alkylierenden Zytostatika. Konjugate neuer
MGMT Inhibitoren mit Monosacchariden zeigten eine
gute Aufnahme in die Zelle und hemmten, wie gewünscht,
die MGMT, wenn der Abstand zwischen Monosaccharid
und Effektormolekül groß genug war. Diese Arbeit
wird mit Substanzen fortgesetzt, die 5‘-Methylcytosin-Transferasen
beeinflussen, welche durch ihre genregulatorische
Funktion bei der Tumorentstehung eine Rolle
spielen. Eine weitere Entwicklung betrifft die Darstel-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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