MDCK-MRP2 - Dkfz

64
Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
A105
Hormonwirkung und Signaltransduktion
Arbeitsgruppe Hormonwirkung und Signaltransduktion (A105)
Leiterin: Prof. Dr. rer. nat. Doris Mayer
Doktoranden
Alexander Hermani (2/02 - ) *
Yongde Liao (- 3/03) *
Margit Klier (10/03 - ) *
Senad Medunjanin (- 12/03)
Barbara De Servi (-6/02) *
Diplomanden
Lin Bai (10/03 - )
Silke Gerstner (11/03 -)
Stephanie Geiger (-9/02)
Gastwissenschaftler
Barbara De Servi, PhD (Mailand, Italien; 1/03 - )
Technische Assistentin
Gabriele Rincke (3/02 -)
* Sonderfinanzierung
Hormone sind körpereigene Substanzen, die bei einer
Vielzahl von Wachstums- und Differenzierungsprozessen
eine wichtige Rolle spielen. Synthetisiert in endokrinen
Organen erreichen sie ihre Zielorgane auf dem Blutweg.
Nach Bindung an spezifische Rezeptoren, die auf der
Plasmamembran bzw. im Cytosol oder im Zellkern der
Zielzellen lokalisiert sind, werden Signalübertragungsprozesse
aktiviert, die u.a. in der Stimulation der Zellproliferation
enden. Aufgrund dieser wachstumsfördernden
Eigenschaften gelten zahlreiche Hormone als Tumorpromotoren.
Dies gilt sowohl für Steroidhormone als auch
für Peptidhormone.
Die von Steroiden und Peptidhormonen aktivierten
Signalkaskaden sind prinzipiell unterschiedlich, Peptidhormone
binden an Rezeptoren in der Plasmamembran
und setzen dadurch eine Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen
an Proteinen in Gang. Steroidhormone
binden an Rezeptoren, die entweder im Cytoplasma oder
im Zellkern lokalisiert sind. Nach Aktivierung und eventueller
Translokation in den Zellkern werden sie primär als
Transkriptionsfaktoren bei der Regulation der Expression
von Zielgenen wirksam. Jüngste Forschungsergebnisse
haben gezeigt, dass es vielfältige Interaktionen zwischen
Peptidhormon- und Steroidhormon-vermittelten Signalwegen
gibt.
Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit Mechanismen der
Tumorentstehung und Tumorprogression in hormonabhängigen
Organen sowie mit der Wechselwirkung
hormoninduzierter Signalwege in epithelialen Brust-, Prostata-
und Leberzellen.
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Interaktion des Estrogenrezeptors mit dem IGF
Signalweg in Brustkrebszellen
S. Medunjanin, S. Geiger, G. Rincke, D. Mayer
Brustkrebs ist die häufigste maligne Tumorerkrankung bei
der Frau. Steroidhormone, insbesondere die Estrogene,
spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und der
Progression von Brusttumoren. Die zugrunde liegenden molekularen
Mechanismen sind nur unzureichend aufgeklärt.
Eine herausragende Rolle bei der Tumorentstehung wird
dem Estrogenrezeptor-alpha (ER) zugeschrieben. Der durch
Estradiol aktivierte ER wirkt als Ligand-aktivierter Transkriptionsfaktor
und bindet an die Estrogen-responsiven Elemente
in der Promotorregion der Zielgene.
Ein zentraler zellulärer Signaltransduktionsweg, dem ebenfalls
eine wichtige Rolle bei der Initiation und Progression
von Brustkrebs zukommt und dessen Komponenten in ERpositiven
Brusttumoren verstärkt exprimiert werden, ist der
IGF-Signalweg (Abb. 1). Einige Komponenten dieses Signalweg
werden durch Estrogene reguliert und verstärkt. Die
wichtigsten Gene, deren Expression durch Estradiol induziert
wird, sind der IGF-I Rezeptor, ein Plasmamembran-ständiger
Tyrosinkinaserezeptor, und sein Substrat Insulinrezeptor-
Substrat-1 (IRS-1) [1]. Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren
(IGFs), die in zahlreichen Brusttumoren lokal verstärkt synthetisiert
werden, aktivieren den IGF-I Rezeptor. Die Zunahme
der zellulären Spiegel von IGF-I Rezeptor und IRS-1
unter Estradiol-Einfluss erlaubt eine gesteigerte IGF-induzierte
Signaltransduktion und als Konsequenz eine gesteigerte
Zellproliferation.
Neue Untersuchungen zeigen, dass Proteine der IGF-Signalkaskade
auch bei der Aktivierung des ER eine Rolle spielen.
Dabei handelt es sich um kurzfristige Effekte, die durch
Tyrosin- und Serin-/Threonin-Phosphorylierung der Proteine
hervorgerufen werden. Kurzzeitbehandlung von
estrogenabhängigen Brustkrebszellen mit Estradiol resultiert
in der Phosphorylierung und Aktivierung von Akt/PKB,
einem zentralen Signalprotein downstream von IRS-1 (siehe
Abb.1). Diese Aktivierung kann durch Wortmannin, einen
Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3Kinase)
gehemmt werden. Außerdem kommt es zur Tyrosin-
Phosphorylierung des Protoonkogens Src. Die schnelle
Phosphorylierung von Akt/PKB und Src ist essentiell für die
Aktivierung der Transkriptionsfaktor-Funktion des ER. Hemmung
von Akt/PKB und Src sowie Transfektion der Zellen
mit dominant negativem Akt/PKB oder dominant negativem
Src führt zur Hemmung der Transaktivierung eines
ER-kontrollierten Reportergens [1, 2].
Diese Befunde zeigen, dass Src, PI3K und Akt/PKB bei der
Aktivierung des ER durch Estradiol in Brustkrebszellen interagieren.
Unsere Arbeitshypothese ist, dass ER, Src, PI3K
und Akt/PKB einen Proteinkomplex bilden, der die
Phosphorylierung/Aktivierung des ER reguliert. Dies eröffnet
die Möglichkeit einer Modulation der ER-Aktivität durch
zelluläre Signalwege, welche die Zellzyklusprogression und/
oder die Apoptose regulieren.