MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
Low dose risk models. Ziel des Gesamtprojekts war die
Abschätzung des humanen Krebsrisikos unter Exposition
gegenüber niedriger Strahlendosis. Es wurden morphometrische
Daten über hepatozelluläre Präneoplasien aus einer
von Drs. Wesch und Heeger (E020) durchgeführten tierexperimentellen
Studie untersucht. Das Experiment umfasste
4 Gruppen: Kontrolle, Thorotrast sowie niedrige und hohe
Dosis eines 213Bi-markierten Antikörpers. 6, 12 und 17 Monate
nach Behandlungsbeginn identifizierten und morphometrierten
Dr. T. Härtel und Prof. Dr. P. Bannasch auf Hämatoxilin/Eosin-gefärbten
Leberschnitten von je 5 Tieren aus
jeder Gruppe Herde veränderter Leberzellen. In den beiden
späten Untersuchungszeitpunkten konnten in allen Behandlungsgruppen
Leberherde gefunden werden. Fragestellung
war, ob das Wachstum von Leberherden von der α-Strahlendosis
abhängt. Diese Fragestellung lässt sich aufgrund
der stereologischen Probleme bei der Auswertung von
Schnitten durch das dreidimensionale Organ der Leber nicht
direkt statistisch beantworten, sondern erfordert eine modellbasierte
Auswertung [10]. Daher wurde ein Einstufenmodell
für die Modellierung der Entstehung und des Wachstums
der Leberherde eingesetzt. Dieses Modell postuliert,
dass Leberherde gemäß einem räumlich homogenen
Poisson-Prozess erzeugt werden und als linearer Geburtsund
Todesprozess wachsen, wobei das Herdwachstum nicht
nur Folge der Zellteilung der Herdzellen sein kann, sondern
auch auf die Rekrutierung von Nachbarzellen zurückzuführen
sein kann. Es wurden verschiedene Dosis-Wirkungs-Zusammenhänge
für die Abhängigkeit der Modellparameter von
der α-Strahlendosis mit Maximum-Likelihood-Methoden an
die Daten angepasst. Ausgewählte Modelle können als hierarchisch
geschachtelte statistische Modelle verstanden
werden. Daher kann die Anpassungsgüte der Modelle mit
Likelihood-Ratio-Test verglichen werden. Die Untersuchungen
zeigten, dass sowohl der für die Herdentstehung verantwortliche
Modellparameter wie auch der Wachstumsparameter
der Herde eine hochsignifikante Abhängigkeit
von der Strahlendosis zeigte. Es konnte daher die ursprüngliche
Frage - ob die Strahlendosis einen Einfluss auf das Herdwachstum
zeigt - eindeutig positiv beantwortet werden
[42].
Leberherde zur Prädiktion der Karzinomentstehung. Der
chronische Kanzerogenitätstest an Ratten und Mäusen ist
hinsichtlich Kosten und Zeitbedarf das aufwendigste Prüfverfahren
in der Toxikologie. Die Relevanz und Zuverlässigkeit
eines Protokolls für die Durchführung eines ‚Rat Liver
Foci Bioassay’ (RLFB) als Kurzzeittestsystem in vivo zur Bewertung
des kanzerogenen Potentials von Chemikalien wurde
in einer vom BMBF geförderten zweijährigen Prävalidierungsstudie
mit vier Modellhepatokarzinogenen (N-Nitrosomorpholin,
2-Acetylaminofluoren, Phenobarbital, Clofibrat)
untersucht. An dieser Ringstudie waren 5 Laboratorien beteiligt.
Der RLFB beruht auf dem Nachweis und der morphometrischen
Quantifizierung von Herden präneoplastischer
Hepatozyten (foci of altered hepatocytes, FAH) in
der Rattenleber, die auf Grund veränderter Enzymfunktionen
und Strukturmerkmale histochemisch und morphologisch
identifiziert werden können. Die intra- und interlaboratorielle
Variabilität wurde mit klassischen varianzanalytischen
Methoden und simultanen Konfidenzintervallen für die
‚many-to-one-by center- interaction contrasts’ bewertet.
Die Beurteilung des kanzerogenen Potentials der vier Chemikalien
durch die verschiedenen Laboratorien war ähnlich
und die Dosis-Wirkungs-Kurven unterschieden sich nur
marginal [54]. Die Ergebnisse wurden verwendet, um ein
C060
Biostatistik
Abb. 1: Dosis-Wirkungskurven des Flächenanteils GSTP-positiver
Herde präneoplastischer Hepatozyten (FAH) nach 2-Acetylaminofluoren-Exposition
in weiblichen Ratten, die mittels N-Nitrosodiethtylamin
initiiert wurden, getrennt nach fünf Labors.
biostatistisch basiertes Prädiktionsmodell für das kanzerogene
Potential von Testchemikalien zu entwickeln.
Hautmodell. Die wesentlichen Funktionen der menschlichen
Haut wurden als ein stochastisch-mathematisches Modell
in kontinuierlicher Zeit und mit diskreten Zuständen beschrieben
und in einer dazugehörigen Computer-Simulation
numerisch analysiert. Das dynamische Verhalten des
Hautgewebes ist bestimmt durch die Regulation der
Zellwanderung durch definierte Kolumnen aufgeteilt in
verschiedene Hautschichten, wobei wiederum die Dicke
jeder Schicht durch Kontrollmechanismen gesteuert wird.
Die Einführung einer Zelltypmodifikation kann zur Entstehung
und Entwicklung von spezifischen Subpopulation
(Tumoren) innerhalb des Modells führen. Die Regulationsmechanismen
wurden systematisch dahingehend
untersucht und variiert, um Mechanismusbedingungen zu
finden, die Grundlage von Karzinogeseprozessen sein können.
Als besonderes Ergebnis ist hervorzuheben, dass alleine
die Migrationsrate in der Basalschicht darüber entscheidet,
ob sich ein superfiziell spreitendes oder noduläres
Melanom entwickelt. (Timm Pauli, Diplomarbeit, Universität
Heidelberg 2002 [90]).
Krebsvorsorgemaßnahmen. In dem vom NATO Science Programme
unterstützten Collaborative Linkage Grant wurden
mechanistische Modelle des Prozesses der Entdeckung eines
Tumors untersucht, wenn dieser im zeitlichen Verlauf
ausgemessen werden kann und diese Beobachtungen zur
Tumorlatenzzeit in Beziehung gesetzt werden. Mittels ‚quantitativer
Response‘ Variabler konnte so die Entdeckungswahrscheinlichkeit
zur Tumorgröße in Bezug gesetzt werden.
Hinreichende Bedingungen der Parameteridentifizierbarkeit
der Verteilung der Zeit bis zum Tumor wurden aufgestellt
und die gemeinsame Verteilung der Tumorgröße
und des Alters bei Entdeckung konnte unter relativ einfachen
Annahmen an die Wachstumskinetik charakterisiert
werden. Mittels eines numerischen Verfahrens erhält man
Maximum Likelihood Schätzer der Parameter dieser gemeinsamen
Verteilung bei deterministischem exponentiellen
Wachstum. Das Projekt lieferte wertvolle Informationen
für die Erstellung eines optimalen Screening Programms
und dessen Validierung in Simulationsstudien [27].
Dioxin Risikobeurteilung. Die Erstellung einer Kausalbeziehung
zwischen der Exposition xenobiotischer Substanzen
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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