MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt C
Krebsrisikofaktoren und Krebsprävention
auf chemopräventive Aktivität jedoch als wenig interessant
[4].
Seit Jahrhunderten wird der Wurzelstock verschiedener
Irisarten aufgrund seiner emetischen, kathartischen, diuretischen,
stimulierenden, expektorierenden und Niesreiz auslösenden
Eigenschaften in der Volksheilkunde eingesetzt.
Aus Iris germanica Rhizomen wurden die sechs Isoflavonoide
Irisolidone, Irisolidone-7-O-α-D-glucosid, Irigenin, Irilone, Iriflogenin
und Iriskashmirianin isoliert und auf chemopräventive
Wirkung hin untersucht. Die interessanteste Aktivität
war die Hemmung von Cyp1A1 mit IC Werten um 1µM
50
[5].
Das Rhizom von Salbei (Salvia militiorrhiza Bunge) wird in
der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung
koronarer Herzerkrankungen verwendet. Wir untersuchten
den Einfluss eines Salbeiextraktes und daraus isolierter
Diterpenen von Abietan Typ (Tanshinon I, Tanshinon II,
Dihydrotanshinon, Cryptotanshimon) auf anti-inflammatorische
Wirkung (Hemmung der Induktion der induzierbaren
Stickoxid Synthase iNOS). Alle Verbindungen außer
Tanshinon II waren mit IC Werten von 2.1 bis 13.5µM
50
aktiv. Darüber hinaus wurden die Substanzen als sehr potente
Hemmstoffe von Cyp1A1 mit IC Werten von 0.02
50
bis 0.17 µM identifiziert (Dittmann Doktorarbeit Universität
Jena, Publikation in Vorbereitung).
Marine Algen und Schwämme stellen eine interessante
Quelle für neue Leitstrukturen dar. Bei der aktivitätsgeleiteten
Fraktionierung der essbaren Rotalge Gracilaria
salicornica konzentrieren wir uns auf die Induktion der
NAD(P)H:Chinon Reduktase (QR) sowie die Hemmung der
Cyp1A1 und der Cyclooxygenase 1 Aktivität, weil der Rohextrakt
in diesen Systemen die besten Wirkungen zeigte.
Die Isolierung der aktiven Wirkprinzipien ist noch nicht abgeschlossen
(Horgen et al., in Vorbereitung).
3. Potentielle chemopräventive Wirkung von
polyphenolischen Bierinhaltsstoffen
In Zusammenarbeit mit A. Alt und H. Becker, Universität des
Saarlandes, Saarbrücken.
Finanziert von der Wissenschaftsförderung der Deutschen
Brauwirtschaft
Bier enthält eine Vielzahl von phenolischen Verbindungen.
Während des Brauvorgangs werden einige dieser Verbindungen
durch Behandlung des Biers mit Polyvinylpolypyrrolidon
(PVPP) entfernt, um Trübungen während der Lagerung
zu vermeiden. Wir untersuchten die phytochemische
Zusammensetzung des PVPP Retentats sowie von unstabilisiertem
Bier und isolierten insgesamt 51 Verbindungen
verschiedener struktureller Klassen, u.a. Benzoe- und Zimtsäure
Derivate, Acetophenone, Flavonoide (Chalcone, Flavanone,
Flavone, Flavan-3-ole, und Proanthocyanidine). Acht
Strukturen stellen neue Naturstoffe dar: 2-(4’-Hydroxyphenyl)-3,5-Dihydroxybenzoesäure,2’-(4”-Hydroxyphenyl)isoferulasäureester,
1,2,5,7-Tetrahydroxyanthrachinon und
4,7-Dihydroxy-5-(2’,4’,6’-Trihydroxyphenyl)-Indan-1,2-Dion
aus dem PVPP Retentat, und Catechin-7-O-β-(6”-O-Nicotinoyl)-β-D-Glucopyranosid,
ent-Epigallocatechin-(4α-→8,
2α-→O-→7)Catechin, ent-Epigallocatechin (4α-→6, 2α-
→O-→7)Catechin and 2,3-cis-3,4-trans-2-[2,3-trans-
3,3’,4’,5,7-Pentahydroxyflavan-8-yl]-4-(3,4-Dihydroxyphenyl)3,5,7-Trihydroxybenzopyran
aus dem unstabilisierten
Bier. Die meisten der Verbindungen wurden auf Modulation
des Fremdstoffmetabolismus (Hemmung der Cyp1A1
Aktivität, Induktion der QR Aktivität) und auf anti-inflammatorische
Mechanismen (Hemmung der LPS-vermittelten
Abteilung C010
Toxikologie und Krebsrisikofaktoren
iNOS Induktion, Hemmung der Cox-1 Aktivität) untersucht
[6].
1,2,5,7-Tetrahydroxyanthrachinon
1,2,5,7-Tetrahydroxyanthrachinon (THA) wurde als eine
der interessantesten Verbindungen identifiziert. Es hemmt
die Cyp1A Aktivität mit einem IC 50 von 0.07µM und verdoppelt
die spezifische QR Aktivität in einer Konzentration
von 10.3µM. In Bezug auf anti-inflammatorische Mechanismen
reduzierte es die iNOS Induktion (IC 50 33.8µM) und
hemmte die Cox-1 Aktivität mit einem IC 50 von 7.2µM. Wir
konnten darüber hinaus nachweisen, dass THA die Bildung
prä-neoplastische Läsionen im MMOC Modell effektiv vorbeugt
(IC 50 0.1µM) (Gerhäuser et al., in Vorbereitung).
Unsere Ergebnisse zeigen dass Bier reich an potentiellen
chemopräventiven Verbindungen ist und in dieser Hinsicht
weiter untersucht werden sollte.
4. Krebs-chemopräventive Wirkung von
Xanthohumol, ein prenyliertes Chalcon aus
Hopfen (Humulus lupulus L.)
In Zusammenarbeit mit A. Alt und H. Becker, Universität des
Saarlandes, Saarbrücken.
Finanziert von der Wissenschaftsförderung der Deutschen
Brauwirtschaft und der DFG
Hopfen ist eine reiche Quelle an phenolischen Verbindungen
im Bier. Der Anteil an Polyphenolen im Hopfenharz,
bestehend aus Phenolkarbonsäuren, prenylierten Chalconen
und Flavonoiden, Catechinen und Proanthocyanidinen,
liegt bei 4-14%. In früheren Untersuchungen konnte bereits
gezeigt werden, dass prenylierte Flavonoide aus Hopfen
den Fremdstoffmetabolismus in vitro beeinflussen. Daneben
wurden antioxidative, anti-proliferative und cytotoxische
Effekte beschrieben. Hopfen wurde immer wieder
mit einer phytoöstrogenen Wirkung in Verbindung gebracht;
in dieser Hinsicht konnte 8-Prenylnaringenin als
aktives Prinzip identifiziert werden.
Basierend auf diesen Informationen wurde im Rahmen eines
von der Wissenschaftsförderung der Dt. Brauwirtschaft
e.V. unterstützten Projektes ein Hopfenextrakt in den oben
beschriebenen Testsystemen analysiert. Eine anschließende
Aktivitäts-geleitete Fraktionierung führte zur Identifizierung
von Xanthohumol als aktivster Verbindung und einer
Reihe von strukturverwandten Substanzen.
Xanthohumol
Wir konnten zeigen, dass Xanthohumol in der Initiations-,
Promotions-, und Progressionsphase in die Krebsentstehung
eingreifen kann. Zunächst wurde Xanthohumol als
Radikalfänger untersucht und konnte Hydroxyl-, Peroxylund
Superoxidanion-Radikale besser als Trolox inaktivieren.
Eine Hemmung der Tumor-Initiation durch Modulation der
Aktivität von Enzymen des Phase 1 und 2 Fremdstoffmeta-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
165