MDCK-MRP2 - Dkfz

Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
tigen Funktion während der Ribosomenbiosynthese zusätzliche
Funktionen während der Replikation bzw. Strukturbildung
bestimmter heterochromatischer DNA-Abschnitte aus
[62].
Mechanismen der Biogenese und Dynamik von
Membrandomänen
J. Kartenbeck
In Zusammenarbeit mit: Angel Alonso, Abt. F050, DKFZ; Ursula
Bantel-Schaal, Abt. F040, DKFZ; Franz Bosch, HNO-Klinik, Universität
Heidelberg; Nikolaus Gassler, Institut für Pathologie, Universität
Heidelberg; Ari Helenius, ETH Zürich, Schweiz; W.W.
Just, Biochemie-Zentrum, Universität Heidelberg; Paul Kremer,
Abt. für Neurochirurgie, Universität Heidelberg; Rudolf Leube,
Institut für Anatomie, Universität Mainz; Hans-Dieter Mennel,
Abt. für Neuropathologie, Philipps-Universität Marburg; Melanie
Ott, Gladstone Institute of Virology and Immunology, San Francisco,
USA.
Partielle oder vollständig reduzierte Synthese von Proteinen,
die interzelluläre Kontakte aufbauen, wie z.B. die
Zonula adhaerens oder die Desmosomen, wird als Hinweis
auf eine maligne Entartung angesehen. In einer klinischen
Studie wurde an Gewebeproben von Plattenepithelkarzinomen
die Synthese von E-Cadherin, Desmoplakin und
Desmoglein 2 im Hinblick auf eine potentielle prognostische
Bedeutung untersucht. Dabei war zwar eine generelle
Reduktion dieser Proteine, abhängig vom Differenzierungsgrad
der Tumore, zu sehen, E-Cadherin aber stärker
von dieser Reduktion betroffen. Umfangreiche statistische
Untersuchungen zeigten, dass desmosomale Proteine als
unabhängige prognostische Faktoren nicht geeignet sind.
Dagegen war es möglich, einen hochsignifikanten Zusammenhang
zwischen reduzierter E-Cadherin-Synthese und
schlechter Prognose des Patienten herzustellen. Die prognostische
Bedeutung von E-Cadherin war dabei unabhängig
und stärker als der Differenzierungsgrad, der
Lymphknotenstatus bei Erstdiagnose, Tumorlokalisation und
sogar stärker als das Tumorstadium. Der Nachweis der
E-Cadherin-Synthese sollte daher als Routineuntersuchung
bei Plattenepithelkarzinomen vorgenommen werden, um
das Risiko des Patienten besser beurteilen zu können und
mögliche Therapiemaßnahmen direkt einleiten zu können
(Bosch et al., Manuskript eingereicht).
Bei der Untersuchung von Meningiomen, Tumoren, die sich
von arachnoidalem Gewebe ableiten, wurden die für diese
Gewebe charakteristischen desmosomalen Strukturen molekular
charakterisiert. Es zeigte sich, dass sich diese Strukturen
in der Arachnoidea und in den verschiedenen untersuchten
meningiomalen Tumor-Subtypen aus dem vollständigen
Satz desmosomaler Proteine Desmoplakin, Plakophilin
2, Desmocollin 2 und Desmoglein 2 zusammensetzen. Damit
sind sie alle in gleicher Weise zum diagnostischen Nachweis
von Meningiomen einsetzbar. In den arachnoidalen
Zellen, die an die Dura mater grenzen (”dural border cells”)
und in 60 % der untersuchten Tumore wurde außerdem
noch Desmocollin 3 nachgewiesen, ein Protein, das bei
Epithelien als Hinweis einer Differenzierung angesehen wird
[1].
Bei der Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen
kommt es zu einer partiellen Aufhebung der Barrierefunktion
der Enterozyten. Aus diesem Grunde wurde nach einer
möglichen Fehlregulation der an den Zell-Zellverbindungen
beteiligen Proteine gesucht. Bei Patienten mit Morbus
Crohn und Colitis ulcerosa konnte bei Vorliegen einer akti-
Abteilung A010
Zellbiologie
ven Entzündung eine deutlich erniedrigte Synthese von
zahlreichen Proteinen der Zell-Zell-Verbindungen beobachtet
werden, während bei Vorliegen inaktiver Entzündungen
nur die Proteine der Zonula adhaerens, E-Cadherin
und β-Catenin, betroffen waren, nicht aber desmosomale
Proteine oder Proteine der Zonula occludens [14].
In einer Reihe von Kooperationen wurden (i) die Sekretion
und interzelluläre Übertragung des Zelloberflächenrezeptors
CD81 von Lymphozyten untersucht [13], (ii) ein
Mechanismus aufgezeigt, bei dem durch einen osmotischen
Schock der Rezeptor des Wachstumsfaktors über den „small
Rho GTPase-p38“-Stress-Kinase-Weg aktiviert wird [6], (iii)
die intrazelluläre Zusammensetzung und Sekretion von
rekombinaten subviralen Partikeln des „Tick-Born Encephalitis
Virus“ untersucht [43], und (iv) die Beteiligung von Anteilen
des Golgi-Apparates bei der Endocytose von AA5 gezeigt
[2].
Besondere zelltyp-spezifische Cytoskelett-
Proteine
H. Heid, W.W. Franke
In Zusammenarbeit mit: R. Benavente, Theodor-Boveri-Institut
für Biowissenschaften, Universität Würzburg; H. Denk, K.
Zatloukal, Pathologisches Institut, Universität Graz, Österreich;
H.-J. Gröne, Abt. E090, DKFZ; W. Kriz, Anatomie und Zellbiologie,
Universität Heidelberg; T. Magin, Institut für Genetik, Universität
Bonn; I. Moll, Hautklinik des Universitätsklinikums Hamburg-
Eppendorf, Hamburg; M. Schnölzer, B100, DKFZ; W. Schulze,
Abt. für Andrologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.
Das Cytoskelett des Spermienkopfes: Spezifische
Strukturproteine der perinukleären Kalyx
In Weiterführung unserer früheren Untersuchungen zur
molekularen Zusammensetzung der Kalyxstruktur der Spermienköpfe
von Säugetieren - besonders von Bullen und
Menschen - und zur Identifizierung und Charakterisierung
der Spermien-spezifischen basischen Proteine Cylicin I, Cylicin
II und Calicin sowie des „Capping Protein β3“ haben wir
aus Spermien-Präparationen u.a. zwei Actin-verwandte
Proteine („Actin-related proteins“, Arps), das Arp-T1 und
das Arp-T2, und das Selenoprotein PHGPx entdeckt und
mit Hilfe spezifischer Antikörper in der Kalyx-Struktur lokalisiert
[18]. Bei beiden Proteinen, Arp-T1 und Arp-T2, handelt
es sich um neuartige Proteine, die hier offenbar auch
eine neuartige Funktion haben, jedenfalls keine Kristallkeimbildung
für Aktinfilamente. Die Bedeutung und genaue
Anordnung dieser spezifischen Proteine bei der Bildung der
Cytoskelettstruktur des Spermienkopfes und die Regulation
ihrer Synthese soll näher untersucht werden. Von der
Andrologie-Abteilung der Haut- und Poliklinik des UKE in
Hamburg sollen diverse Hodenbiopsien erhalten werden,
z.B. von Azoospermie-Patienten bzw. bestimmten Fertilisierungsstörungen,
und u.a. auf Anomalien bezüglich der
genannten Proteine untersucht werden. Berichte zu Spermien-Missbildungen
(Teratozoospermien; u.a. bei dem
Globozoospermie-Syndrom, sog. „Rundköpfe“) bei Fehlen
oder falscher Anordnung einiger dieser Proteine geben in
jüngerer Fachliteratur Hinweise auf die Wichtigkeit solcher
Proteine.
Drebrin-haltige Strukturen in nichtneuronalen
Zellen und ihre Funktionen
Ausgehend von unserem Befund, daß das Actin-bindende
Protein Drebrin keineswegs auf Neuronen beschränkt ist,
sondern in vielen verschiedenen Zelltypen z.T. in beträchtlichen
Mengen und in bestimmten Strukturen (vgl. Peitsch
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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