MDCK-MRP2 - Dkfz

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Forschungsschwerpunkt E
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie
Gentherapie von Tumoren (E110)
E110
Gentherapie von Tumoren
Leiter: Prof. Dr. med. Magnus von Knebel-Doeberitz (Abt. f. Molekulare Pathologie des Universitätsklinikums Heidelberg)
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. rer. nat. Susanne Dihlmann*
Dr. rer. nat. Johannes Gebert*
Dr. med. Matthias Kloor*
Dr. rer. nat. Robert Koesters
PD Dr. rer. nat. Jürgen Kopitz*
Dr. rer. nat. Michael Linnebacher*
Dr. rer. nat. Yvette Schwitalle*
Dr. rer. nat. Svetlana Vinokurova
Dr. med. Nicolas Wentzensen*
Dr. med. Stefan Wörner*
Technisches Personal
Beate Kuchenbuch*
Heike Sartor*
Irina Vöhringer
Doktoranden
Tibor Friedrich* Corina Ziegert*
Carmen Gurolla-Diaz* Dalibor Antolovic*
Eva Ripberger* Anja Germann
Ingrid Metz* Christine Fallsehr*
Diplomanden
Sabine Merx*
*Abteilung für Molekulare Pathologie des Universitätsklinikums
Heidelberg
Die Kooperationsabteilung besteht aus der Abteilung für
Molekulare Pathologie der Universität Heidelberg und der
Arbeitsgruppe Gentherapie von Tumoren am DKFZ. Die
Abteilung beschäftigt sich sowohl mit der Entwicklung
neuer Verfahren für die Früherkennung und Diagnostik
solider Tumoren, als auch mit der Entwicklung immuntherapeutischer
Ansätze bei diesen Tumorentitäten. Im
Mittelpunkt stehen dabei anogenitale Tumoren, die in
der Folge von Hochrisiko-Papillomvirus (HR-HPV)- Infektionen
entstehen und Tumoren, die mit dem hereditären
nicht-polyposen Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC) assoziiert
sind. Die Abteilung leitet das Heidelberger „Zentrum
Familiärer Darmkrebs“, das als eines von sieben nationalen
Zentren mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe
aufgebaut wurde. Neue tumorspezifische Marker werden
sowohl über evidenzbasierte Verfahren als auch über
differenzielle Genexpressionsanalyseverfahren identifiziert
und dann in Studien mit klinischen Kooperationspartnern
evaluiert. Im weiteren Verlauf werden dann einzelne
Marker auf ihre Eignung im Einsatz als immuntherapeutische
Zielproteine untersucht. Derzeit sind verschiedene
Vakzinierungsstudien für Patienten mit erblichen
kolorektalen Karzinomen und Zervixkarzinomen in der Planung.
Molekulare Pathogenese und davon abgeleitete
diagnostische Anwendungen
Molekulare Pathogenese von Mikrosatelliteninstabilen
(MSI) Tumoren – Hereditäres nichtpolypöses
Kolonkarzinom (HNPCC)
Aktivität vorwiegend der Universitäts-Abteilung zugeordnet
In Zusammenarbeit mit PD Dr. P. Bork, EMBL, Heidelberg; Prof.
Dr. C.M. Becker, Institut für Biochemie der Universität Erlangen;
Prof. Dr. J. Rüschoff, Institut für Pathologie, Städtische Kliniken,
Kassel / Deutsches HNPCC - Verbundprojekt; Prof. Dr. H.
Vogelsang, Chirurgische Klinik, TU München; Prof. Dr. D. Schmidt,
Institut für Pathologie, Mannheim; Prof. Dr. Wagner, Institut für
Pathologie, Klinikum Kaiserslautern; Prof. Dr. Dippold, Abteilung
Innere Medizin, St. Vincenz – und Elisabeth Krankenhaus, Mainz;
Prof. Dr. Seitz, Abteilung Innere Medizin, Salem Krankenhaus,
Heidelberg; Prof. Dr. A. Sieg, Östringen; Dr. G. Munk-
Schulenburg, Institut für Humangenetik, Universität Freiburg;
Prof. Dr. Riemann, Klinikum Ludwigshafen
Zusatzfinanzierung: Deutsche Krebshilfe
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Bis zu 15% der Karzinome entstehen durch Veränderungen
in einem bestimmten DNA-Reparatursystem, das für
die Korrektur von Fehlpaarungen und kleine Insertionen/
Deletionen, die bei der Replikation von DNA auftreten,
zuständig ist. Der Großteil dieser Karzinome ist mit dem
HNPCC-Syndrom assoziiert, bei dem es aufgrund von Keimbahnmutationen
in Genen, die für Reparaturenzyme kodieren
(z.B. MLH1, MSH2, MSH6, PMS1+2, MMR-Enzyme),
zum familiär gehäuften Auftreten bestimmter Tumore
kommt. Im Vordergrund stehen dabei das Kolonkarzinom
und das Endometriumkarzinom, seltener kommen auch
Tumoren des Ovars, der Harnwege, des Magens, des
hepatobiliären Systems und des Gehirns vor. Beim Ausfall
des Reparatursystems akkumulieren die Mutationen zunächst
in kurzen repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten), da
hier die meisten Fehler bei der Replikation auftreten (Mikrosatelliten-Instabilität,
MSI).
Bei Mutationen in kodierenden Mikrosatelliten (cMS) können
durch die Verschiebung des Leserasters neue Peptide
entstehen, die vom Körper als Fremdproteine erkannt
werden (Frameshiftpeptide). In Zusammenarbeit mit der
Gruppe von Peer Bork am EMBL durchsuchten wir das
menschliche Genom nach kodierenden Gensequenzen mit
Mikrosatelliten und bestimmten deren Mutationsraten in
MSI-positiven Karzinomen [43]. Die Mutationsfrequenz eines
kodierenden Mikrosatelliten ist einerseits von der Länge
der Sequenz abhängig, andererseits von einem durch
die Mutation entstehenden Selektionsvorteil. Auf der
Grundlage einer vergleichenden Analyse der cMS-Mutationsraten
erstellten wir ein mathematisches Modell [42],
das eine Vorhersage über die funktionelle Bedeutung einer
cMS-Mutation erlaubt.
Im Rahmen dieses Projektes etablierten wir mit Unterstützung
durch die Deutsche Krebshilfe ein „Zentrum für Familiären
Darmkrebs” zusammen mit der Chirurgischen Universitätsklinik,
dem Institut für Humangenetik und der Abteilung
Psychosoziale Onkologie der Chirurgischen Universitätsklinik
(www.hnpcc-heidelberg.de). Als Teil dieses Programms
überwachen wir mehr als 400 Familien mit familiärem
Kolorektalkrebs [5, 6, 8, 11, 12, 29, 32, 44, Kloor et
al. eingereicht, Baehring et al. eingereicht]. Wir bestimmten
routinemäßig den MSI Status und die MMR - Proteinexpression
in Tumorgewebe. Anschließend werden